Liver tissue organization and function

maksa on keskeinen elin, joka suorittaa elämälle elintärkeitä tehtäviä, kuten ravinteiden ja ksenobioottien metaboliaa sekä vieroitusoireita. Se on huomattavan dynaaminen, koska se pystyy jatkuvasti uudistamaan solujaan ja uudistamaan 2/3 massastaan osittaisen hepatektomian jälkeen. Maksan toiminta riippuu sen ainutlaatuisesta kudosarkkitehtuurista. Hepatosyyteillä on monimutkainen apico-basal-napaisuus: niiden apikaaliset kalvot muodostavat vierekkäisten solujen välille kolmiulotteisen (3D) kapean vyön, joka yhdessä synnyttää sapen canaliculi (BC)-verkoston, joka on olennainen osa sapen eritystä ja yleistä maksan toimintaa. Kudoksen erilaiset solukosketukset antavat maksasoluille mahdollisuuden kehittää useita apikaalisia ja basolateraalisia pintoja solua kohti, mikä synnyttää monimutkaisen 3D-kudosorganisaation. On siis erittäin tärkeää ymmärtää maksasolujen erityinen rakenneorganisaatio ja niiden vuorovaikutus sinimuotoisten endoteelisolujen mutta myös stellaatti-ja Kupffer-solujen kanssa maksan toiminnan ja homeostaasin ymmärtämiseksi. Tässä hankkeessa pyritään tunnistamaan ja luonnehtimaan avaintekijöitä, jotka ovat vastuussa hepatosyyttien polaarisuuden ylläpidosta ja menetyksestä sekä BC: n ja sinimuotoisen verkoston 3D-järjestämisestä maksakudoksessa. Käsittelemme kolmea kysymystä:

  • miten hepatosyyttien polaarisuutta säädellään?
  • miten solut, joilla on monimutkainen napaisuus, kokoontuvat kudoksiksi?
  • miten kudosarkkitehtuuri säilyy, kun solujen vaihtuvuus johtuu kudoksen uudistumisesta?

maksakudosrakenteen rekonstruktio 3D: ssä

tavoitteena on kehittää kvantitatiivinen käsitys maksan rakenteesta kuva-analyysin ja moniasteisen mallinnuksen avulla. Käytämme uusinta kuvantamistekniikkaa ja uudenlaisia kuvaanalyysialgoritmeja rekonstruoidaksemme maksakudoksen 3D-rakenteen ja sen dynamiikan in vivo. Soveltamalla korkean ja korkean resoluution valomikroskopiaa, elektronimikroskopiaa (EM) ja intra-vital imaging pyrimme kehittämään ennennäkemättömän kvantitatiivisen käsityksen maksakudoksen organisaatiosta monitasoisessa, aina sub-cellular to lobule levels. Kvantitatiivisista parametreista saadaan kudosrakenteen malli. Tämän jälkeen mallin ennusteita testataan ottamalla käyttöön siRNA-synnytykseen geenejä hyödyntävä endosytoosi ja kemialliset häiriötekijät. Geenien vaientaminen primaarisissa maksasoluissa tai hiiren maksassa on mahdollista state-of-the-art RNA-interferenssillä (RNAi) (Zeigerer et al., 2012). Tätä lähestymistapaa käyttäen oli mahdollista kuvata fenotyyppejä useilla asteikoilla molekyylitasolta solutasolle aina elimen ja organismin fysiologiaan saakka. Validointitutkimuksia tehdään kehittyvälle, aikuiselle ja regeneroituvalle maksalle osittaisen maksaleikkauksen jälkeen.

funktionaalinen genomiikka hiiren maksassa

sirnas: n tehokas toimitus ja geenin hiljentäminen maksasoluissa antaa ainutlaatuisen mahdollisuuden suorittaa systeemibiologian analyysi hiiren maksassa, kuten nisäkkäiden elinmallijärjestelmä. Esimerkki tämän lähestymistavan valtavasta potentiaalista on sirnasin tekemä moniasteinen analyysi Rab5: n poistumisesta maksasta lipidinanohiukkasten (lnps) kautta yhteistyössä Victor Kotelianskyn (Zeigerer et al., Luonto 2012).

Fig. 1

on tulossa yleisesti hyväksytyksi, että nykyaikainen biologinen tutkimus ei voi enää rajoittua yksittäisten molekyylikomponenttien tutkimiseen eristyksissä, vaan sen on käsitettävä useita kompleksisuustasoja, jotka on järjestetty hierarkkisesti molekyylistä solujen alle, soluihin, kudoksiin, elimiin ja kokonaisiin organismeihin. Pyrimme integroimaan toiminnallista tietoa kunkin tason sisällä ja siltaa asteikkojen välillä ymmärtääksemme, miten molekyylitason häiriöt ilmenevät kaikilla kompleksisuuden tasoilla.

maksan koon säätely kehityksen aikana ja uudistuminen

elinten kokoa ja muotoa kontrolloidaan tarkasti kehityksen ja uudistumisen aikana. Drosophilalla ja nisäkkäillä viime vuosien tutkimukset ovat paljastaneet virtahepo-signaalin transduktioreitin kriittisen roolin elimen koon säätelyssä: esimerkiksi virtahepo de-regulation johtaa maksan liikakasvuun. Tähän mennessä olemme saaneet hyvän käsityksen virtahepo-merkinantoreitin molekyylikomponenteista, niiden vaikutuksista proliferaatioon ja apoptoosiin, niiden roolista kantasolujen ja kudosspesifisten progenitorisolujen itsensä uusiutumisessa ja laajentumisessa sekä niiden toiminnasta kudosten uudistumisessa. Meillä ei kuitenkaan ole vielä tietoa siitä, miten solut ”aistivat” molekyylitasolla elinten kehityksen tai korjaamisen loppuunsaattamisen solujen proliferaation pysäyttämiseksi ja elinten liikakasvun estämiseksi. Kehitämme teoreettista ja kokeellista kehystä mittaamaan, kuvaamaan ja mallintamaan, miten maksan kehityksessä ja homeostaasissa toimivia signalointireittejä, kuten Hippoa, HGF: ää ja Wnt: tä, säännellään oikean morfogeneettisen prosessin varmistamiseksi maksan kehityksen ja korjauksen aikana.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.