Investigation into UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) Enzyme Kinetics of Imidazole- and Triazole-Containing Antifungal Drugs in Human Liver Microsomes and Recombinant UGT Enzymes

Abstract

Imidazoles and triazoles represent major classes of antifungal azole derivatives. UDP-glukuronosyylitransferaasientsyymien (UGT) osalta lääkeaineenvaihdunnan painopiste on keskittynyt pääasiassa niiden inhibitorisiin vaikutuksiin, eikä UGT: n substraatteina käytettävistä atsoleista tiedetä juuri mitään. Imidatsolin sienilääkkeiden n-Glukuronidimetaboliitteja, tiokonatsolia ja krokonatsolia, on raportoitu, mutta triatsolin sienilääkkeiden N-glukuronidaatiosta ei ole toistaiseksi raportoitu. Tässä tutkimuksessa tutkittiin näyttöä atsolipitoisten yhdisteiden glukuronidaatiosta ihmisen maksan mikrosomeissa (HLM). Kun glukuronidimetaboliitti tunnistettiin, atsoleja inkuboitiin 12 rekombinantilla UGT (rUGT) – entsyymillä ja määritettiin entsyymikinetiikka voimakkaimman glukuronidipiikin UGT: lle. Tässä tutkimuksessa arvioitiin kuutta imidatsoli-sienilääkettä, kolmea triatsolia ja bentsodiatsepiini-alpratsolaamia (triatsolia). Kaikki tutkitut yhdisteet tunnistettiin UGT: n substraateiksi. UGT1A4 oli tärkein entsyymi, joka osallistui kaikkien yhdisteiden metaboliaan lukuun ottamatta flukonatsolia, joka metaboloitui pääasiassa UGT2B7: n välityksellä, luultavasti välittäen O-glukuronidin metaboliaa. UGT1A3: n havaittiin myös osallistuvan kaikkien imidatsolien, mutta ei triatsolien aineenvaihduntaan. Sekä HLM-että rUGT-Km-arvot olivat pienemmät imidatsoleilla (14,8–144 µM) kuin triatsoleilla (158-3037 µM), lukuun ottamatta itrakonatsolia (8,4 µM). Kaikki tutkitut imidatsolit estivät omaa metaboliaansa suurilla substraattipitoisuuksilla. UGT1A4-metabolian osalta itrakonatsolilla oli kineettisiä piirteitä, jotka olivat tyypillisiä imidatsolille eivätkä triatsolin sienilääkkeille. Tämän käyttäytymisen katsotaan johtuvan itrakonatsolin fysikaalis-kemiallisista ominaisuuksista, jotka ovat samanlaisia kuin imidatsoleilla klogp: n suhteen.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.