Effects of hyperglykemia on the progression of tumor diseases

viimeaikaiset tutkimukset ovat tunnistaneet hyperglykemian syövän kehittymisen tekijäksi diabetespotilailla. (Tässä artikkelissa mainittu diabetes on pääasiassa tyypin 2 diabetes). Hyperglykemia lisää monien maligniteettien esiintyvyyttä ja kuolleisuutta (joko lyhyellä tai pitkällä aikavälillä). WHO: n tietojen mukaan diabetespotilaiden määrä kasvaa vuoden 2015 382 miljoonasta 592 miljoonaan vuonna 2035 . Diabetespotilailla on suurentunut riski sairastua syöpiin, joita ovat pääasiassa rinta -, maksa -, virtsarakko -, haima -, kolorektaali-ja endometriumsyövät (taulukko.1). Tämä riski voi syntyä erityisestä diabeettisesta patologiasta, kuten hyperglykemiasta, hyperinsulinemiasta, insuliiniresistenssistä, insuliininkaltaisen kasvutekijä 1: n (IGF-1) vääristyneestä reitistä, oksidatiivisesta stressistä, voimistuneista tulehdusprosesseista ja poikkeavasta sukupuolihormonin tuotannosta . Tutkimukset ovat osoittaneet, että hyperglykemia on yksi avaintekijöistä siinä hypoteesissa, että diabeteksella on kohonnut syöpäriski . Warburg O. ensin ehdotettiin, että kohonneeseen verensokeriin liittyi tuumorigeneesi . Sittemmin monet tutkijat ovat havainneet, että hyperglykemia voi edistää kasvaimen kehitystä .

Taulukko 1 Diabetes on syövän riskitekijä (Yhteenveto meta-analyyseistä)

kasvainsolujen glukoosiaineenvaihdunnalle on ominaista ”Warburg” – vaikutus. Aerobisissa tai anoksisissa olosuhteissa solut aloittavat glykolyysin muuttaakseen glukoosin maitohapoksi, jossa tuotetaan energiaa . Glykolyysin tuottaman adenosiinitrifosfaatin (ATP) puutteen vuoksi kasvainsolut lisäävät glukoosin saantia energiaa tuottavan glykolyysin lisäämiseksi. Korkea glukoositaso tukee kasvaimen etenemistä eri mekanismeilla, mukaan lukien kasvainsolujen proliferaation, invaasion ja muuttoliikkeen edistäminen ja apoptoottisen resistenssin ja kemoresistenssin indusointi. Asiaan voi kuitenkin liittyä myös useampia mekanismeja. Tämän tarkastelun tarkoituksena on tutkia mekanismeja, jotka harjoittavat hyperglykemiaa kasvainsolujen käyttäytymiseen, jonka toivomme hyödyttävän syöpäpotilaiden diabetespotilaiden hoitoa.

hyperglykemian vaikutus kasvainsolujen proliferaatioon

Joshi ym. huomautti, että hyperglykemia voisi tarjota ravinteita nopean leviämisen pahanlaatuisten kasvainsolujen, mikä nopeuttaa prosessia kasvainsolujen. Hou ym. raportoitu, että korkea glukoosipitoisuus (25 mM) lisäsi merkitsevästi rintasyöpäsolujen proliferaatiota (kuten MDAMB231) verrattuna matalapitoiseen glukoosiin (5 mM). Mekanismi voi olla se, että guanosiinitrifosfataasit (Gtpaasit) Rac1 ja Cdc42 aktivoivat epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) nopeuttamaan solusyklin etenemistä ja edistämään rintasyöpäsolujen proliferaatiota. Han ym. todettiin, että proliferaatio haimasyöpäsolujen (kuten BxPC-3 ja Panc-1 solut) vaikutti glukoosipitoisuus: korkea glukoosi (25, 50 mM) Merkittävästi lisääntynyt haimasyöpäsolujen proliferaatiota verrattuna alhainen glukoosi (5,5 mM). Korkea glukoosin aiheuttama epidermaalinen kasvutekijä (EGF) ilmentyminen ja EGFR-transaktivaatio voivat lisätä haimasyöpäsolujen proliferaatiota.

Pitkäaikainen hyperglykemia johtaa monien proinflammatoristen tekijöiden, kuten interleukiini-6: n (IL-6), tuumorinekroositekijä-α: n (TNF-α), syklo-oksygenaasi-2: n (COX-2) tuotantoon. Nämä tekijät voivat liittyä läheisesti kasvainten kehittymiseen. Pothiwala ym. huomautti, että sytokiinit, kuten IL-6, TNF-α ja COX-2 voivat stimuloida onkogeenin ilmentymistä, säännellä solusykliä, edistää kasvainsolujen proliferaatiota, estää apoptoosia ja jopa indusoida epiteelin-to-mesenkymaalinen siirtyminen (EMT). EMT on laajalti tunnustettu syövän etenemisessä parantamalla solujen invaasiota ja anti-apoptoosia . EMT: ssä polarisoituneet epiteelisolut vuorovaikuttavat kellarikalvon kanssa pohjapintansa kautta ja erilaistuvat biokemiallisesti interstitiaalisiksi fenotyypeiksi, prosessin, jonka kautta invasiiviset ja anti-apoptoottiset ominaisuudet on suotu ja solunulkoinen matriisi syntyy.

Flores et al. osoitti, että korkea glukoosi (30 mM) lisäsi rintasyöpäsolujen proliferaatiota (MDA-MB-231) verrattuna alhaiseen glukoosipitoisuuteen (5, 6 mM) ja lisääntynyt insuliini voimisti edelleen korkean glukoosipitoisuuden proliferatiivista vaikutusta. Korkean glukoosin (tai korkean glukoosin ja insuliinin) aiheuttama solujen proliferaatio voi välittyä ainakin osittain oksidatiivisella stressillä, jossa plasminogeenin aktivaatiota säätelee reaktiivisten happilajien (Ros) tuotanto. Li ym. todettiin, että hyperglykemia voi indusoida mir-301A-ilmentymistä eturauhassyöpäsoluissa rotan malleissa ja että miR-301A-ilmentymä voi estää P21: n ja Smad4: n ilmentymistä, mikä edistää solujen sykliä G1-ja S-vaiheesta, kasvainsolujen proliferaatiota ja ksenograftin kasvua alastomilla hiirillä. p21 on sykliinistä riippuvainen kinaasi (CDK)-inhibiittori , joka estää solusyklin G1-s-vaiheesta, ja Smad4 voi myös indusoida G1/s-solusyklin pysähtymisen . Muut tutkijat huomauttivat myös, että miR-301A edisti ihmisen kasvaimen etenemistä, vahvistaen löydön Li et al.

Wang et al. todettiin, että hyperglykemia voi indusoida angiogeneesiä ja kasvaimen kasvua kautta hypoksia inducible factor-1/verisuonten endoteelin kasvutekijästä riippuvainen (HIF-1/VEGF) reitti. Mekanismi voi olla, että hyperglykemia, heikentämällä toimintaa HIF-1 estäjät, vaimentamalla vastus HIF-1 estäjät vastaan kasvaimen kemoterapiaa tai sädehoitoa, lisää kasvaimen mikrovaskulaarinen muodostumista ja kasvaimen kasvua. He huomauttivat myös, että HIF-1-estäjillä hoidettujen hyperglykemiapotilaiden ennuste saattaa olla huonompi kuin niillä, joilla on alhainen verensokeri. Toiset tutkijat havaitsivat myös, että hyperglykemia edisti pahanlaatuisten rintasyövän epiteelisolujen proliferaatiota lisäämällä leptiinin/insuliinin kaltaisen kasvutekijä 1-reseptorin (IGF-1r) signalointia ja aktivoimalla Rapamysiinin proteiinikinaasi B/mekanistista kohde-reittiä (AKT/mTOR).

hyperglykemian vaikutus kasvainsolujen invaasioon

Mmps-perheeseen kuuluva Matriisimetalloproteinaasi-2 (MMP-2) osallistuu solunulkoisten matriisien hajoamiseen, mikä edistää kasvaimen invaasiota . Verrattuna matalassa glukoosissa viljeltyihin kolangiokarsinoomasoluihin, runsaspitoisella glukoosipitoisuudella viljellyissä soluissa ilmeni voimakkaampaa signaalianturin ja transkriptio3: n (STAT3) aktivoijan aktivoitumista ja suurempaa MMP2: n ilmentymistä STAT3: n loppupäässä. Verensokerin alentaminen tai STAT3-estäjien käyttö vähensi kolangiokarsinoomasolujen invaasiota, joten Saengboonmee et al. huomautti, että hyperglykemia saattaa lisätä sappiteiden kasvainsolujen invasiivista kykyä aktivoimalla STAT3. Resveratroli voi estää maksasyöpäsolujen proliferaatiota ja invaasiota estämällä STAT3-geenin ilmentymistä korkeassa glukoosiympäristössä .

Kang et al. käsiteltiin ihmisen keuhkojen epiteelisoluja (A549), joissa oli korkea glukoosipitoisuus, ja havaittiin, että heme-oksigenaasi-1: n (HO-1) ilmentyminen soluissa lisääntyi. Lisäksi klusterin erilaistumista 147 (CD147) ja MMP-9, kaksi kantaa ho-l välitteisen proteiinin liittyy kasvainsolujen invaasio ja etäpesäke, osoitti myös lisääntynyt ilmaisu, että seurauksena parannettu kasvainsolujen invaasio. Jos HO-1-ekspressio hiljennettiin, korkean glukoosin aiheuttama proteiini-ekspressio väheni ja kasvainsolujen invaasiovoima vaimeni. Mekanismi voi olla, että Ho-1: n ilmentymistä lisää hyperglykemia, joka välittyy ROS: n tai TGF-β1/PI3K/Akt-signalointireitillä. Pahanlaatuisissa kasvaimissa, kuten keuhkosyövässä ja virtsarakon syövässä, Ho-1: n säätely on syövän huonon ennusteen tekijä .

Alisson ym. todettiin, että hyperglykemia (25 mM) indusoi TGF-β eritystä ihmisen keuhkosyöpäsolussa A549 verrattuna alhaisen verensokeripitoisuuden ryhmään (5 mM). TGF-β on tärkeä EMT: n indusoija ja TGF-β-signaalin johtuminen voi johtaa EMT: hen, joka tehostaa solujen invaasiota ja anti-apoptoosia syövän etenemisessä . Sekä Flores että Viedma ovat osoittaneet, että korkea glukoosi voi edistää rintasyöpäsolujen invaasiota indusoimalla EMT: tä .

Sun ym. transwell-kokeet osoittivat, että verrattuna alhaisen glukoosin (5, 56 mM) viljeltyihin rintasyöpäsoluihin 7 solua (MCF-7), joita viljeltiin korkean glukoosin (25 mM) väliaineella, oli voimakkaampi invasiivinen kyky, kun taas Glut1: n, Mmp2: n ja Mmp9: n mRNA-ja proteiiniekspressio lisääntyivät merkittävästi; lisäksi alasäätelevä Glut1 esti MCF-7-solujen invaasion ja esti mmp2: n ja MMP9: n ilmentymisen. Flores ym. huomautti, että hyperglykemia lisäsi myös seriiniproteaasin virtsan plasminogeeniaktivaattorin (uPA) ilmentymistä kasvainsoluissa ROS: n kautta. uPA voi proteolysoida solunulkoisia matriisikomponentteja ja primaarikasvaimen ympärillä olevaa kellarikalvoa, mikä edistää kasvainsolujen invaasiota. Yhteenvetona voidaan todeta, että hyperglykemia voi lisätä MMPs: n ja uPA: n ilmentymistä, solunulkoisten matriisikomponenttien hydrolyysiä, kasvainsolujen hyökkäystä viereisiin normaaleihin kudoksiin (Kuva. 1).

Fig. 1
kuvio1

hyperglykemian taustalla olevat mekanismit-edisti syövän etenemistä

hyperglykemian vaikutus kasvainsolujen siirtymiseen

Li et al. raportoitu, että hyperglykemia voi edistää siirtymistä ja invaasio haimasyöpäsolujen (kuten BxPC-3 ja Panc-1 solut). Mahdollinen mekanismi on, että hyperglykemia voi lisätä H2O2: n pitoisuutta säätelemällä mangaani superoksididismutaasin (SOD2) ilmentymistä ja sitten aktivoida solunulkoisia signaalisäädeltyjä kinaaseja (ERK) ja proteiini 38: n mitogeeniaktivoituja proteiinikinaaseja (P38 MAPK). H2O2 on keskeinen hyperglykemian aiheuttamaa haimasyöpäsolujen migraatiota ja invaasiota välittävä tekijä. Sod2-inhibiittorin ja polyetyleeniglykoli-konjugoidun katalaasin (PEG-CAT) lisäämisen jälkeen migraatio estyi tehokkaasti. In vitro-ja in vivo-tutkimukset osoittivat, että H2O2 lisäsi haimasyöpäsolujen invasiivisuutta ja vaelluskykyä, ja niiden invaasio ja migraatio lopetettiin PEG-CAT-hoidon jälkeen.

Rahn et al. tutkittu precancerous H6c7-kras haiman soluja epiteeliominaisuuksilla, havaittiin, että hyperglykemia aktivoi TGF-β1-signalointia lisäämällä TGF-β1-ekspressiota ja eritystä, mikä johti loppupään Smad-riippuvaisen e-cadherinin ilmentymisen vähenemiseen, mikä oli todennäköisempää irtautua massasta ja tunkeutua ympäröiviin kudoksiin, mikä edistää kasvainsolujen etäpesäkkeitä. Takatani ym. todettiin, että MCF-7-viljelmällä, jota viljeltiin korkealla glukoosipitoisuudella (25 mM), oli lisääntynyt motiliteetti verrattuna niihin, joita viljeltiin alhaisella glukoosipitoisuudella (5, 5 mM). Ero voidaan saavuttaa zin transporter 6: n (ZIP6) ja Zin transporter 10: n (ZIP10) kuljettamalla Zn2+: lla. Zn2+ : lla on keskeinen rooli glukoosin aiheuttamassa solujen siirtymässä. Zn2+: n puute heikentää merkittävästi rintasyöpäsolujen migratiivista aktiivisuutta hyperglykemisissä olosuhteissa.

yhdessä voidaan nähdä, että hyperglykemia edistää kasvainsolujen muuttoliikettä, ja kasvainsolujen muuttoliike määrittää jossain määrin pitkälle edennyttä syöpää sairastavien potilaiden elämänlaatua ja selviytymisaikaa. Yleensä hyvin migratiiviset kasvainsolut ovat aina erittäin invasiivisia. Siksi hyperglykeemisessä ympäristössä invaasio synkronoi aina muuttoliikkeen, molemmat päättävät syöpäpotilaiden ennusteen.

hyperglykemian vaikutus kasvainsolujen apoptoottiseen resistenssiin

p53 voi tukahduttaa solujen vaimentumisen ja aktivoida syöpäsolujen vasteen syöpälääkkeille . Garufi ym. huomautti, että hyperglykemia voi estää p53 pro-apoptoottisia ominaisuuksia vähentämällä p53 fosforylaatio seriini 46 (Ser46). Homeodomain-interacting protein kinase 2 (HIPK2) on ydinseriini/treoniinikinaasi, joka säätelee p53-riippuvaista apoptoottista reittiä ja kasvainsolujen apoptoosia . Baldari ym. todettiin, että hyperglykemia voi laukaista hajoaminen HIPK2 proteiinia, Näin estämällä p53 aiheuttama apoptoosi ja edistää kasvaimen etenemistä. Mutta hypoglykeemisessä ympäristössä HIPK2: n hajoamista voidaan vaimentaa. Verensokeritason alentaminen ylläpitää HIPK2 / p53-apoptoottisen akselin toimintaa. Tutkimukset ovat osoittaneet, että hyperglykeemisissä olosuhteissa tuotetut kroonisen tulehduksen merkkiaineet (kuten IL-6, TNF-α, COX-2) voivat vaikuttaa soluihin apoptoottisesti ja aiheuttaa EMT: tä . Proto-onkogeenit ja tuumorisuppressorigeenit ihmisillä ovat keskenään rajoitettuja solujen kasvun säätelyssä, mutta mutatoituina tai inaktivoituina nämä geenit voivat johtaa kasvaimen etenemiseen. Hyperglykemian vaikutus p53: een ja tulehdustekijöihin on esitetty Fig: ssä. 1.

hyperglykemian vaikutus kasvainsolujen resistenssiin solunsalpaajalääkkeille

tutkimukset osoittivat, että kohonnut veren glukoosi kemoterapian aikana lisäsi kasvainsolujen kemoresistenssiä. Ma et al. paljasti, että hyperglykemia heikensi 5-fluorourasiilin (5-FU) antiproliferatiivista vaikutusta paksusuolen syöpäsoluihin. Potilaat, joilla on kolorektaalisyöpä, johon liittyy hyperglykemia, tarvitsevat suuremman annoksen 5-FU: ta ja pitempää kemoterapiaa riittävästi estämään kasvainsolujen kasvua. Zhao ym. huomautti, että hyperglykemia heikensi mahalaukun syöpäsolujen kemosensitiivisyyttä 5-FU: hun. Hyperglykemia lisää nampt: n ja SIRT1: n ilmentymistä mahasyöpäkudoksissa ja mutantti p53: n ilmentymistä (verrattuna villityyppiseen p53: een mutantti p53: n yliekspressio kasvainsoluissa korreloi positiivisesti P-gp: n korkean tason ilmentymisen kanssa), mikä johtaa P-glykoproteiinin (P-gp) ylös-säätelyyn ja topoisomeraasi IIa: n (Topo-IIa) alasäätelyyn. P-gp on tyypillinen kemoresistanssille resistentti proteiinimarkkeri ja Topo-IIa syöpälääkkeiden tavoitemarkkeri. P-gp: n ylös-ja Topo-IIa: n alas-säätely tarkoittavat, että hyperglykemia johtaa lääkeaineresistenssiin mahasyöpäsoluissa.

Biernacka ym. raportoitu, että korkea glukoosi esti dosetakselin aiheuttamaa eturauhassyöpäsolujen apoptoosia, mikä saattaa liittyä igfbp2: n lisääntyneeseen ilmentymiseen. Kun IGFBP2 hiljennettiin pienellä häiritsevällä RNA: lla (siRNA), hyperglykemia ei enää antanut kasvainsoluille vastustuskykyä kemoterapialääkkeille. Tämä tulos oli yhdenmukainen muiden ruokatorven syöpää ja rintasyöpäsoluja koskevien tutkimusten kanssa . IGFBP2 inaktivoi kasvainsuppressorigeenin fosfataasin ja tensiinihomolog (PTEN), joka on poistettu kromosomissa kymmenen, mikä johtaa kemoresistanssiin . Igfbp-2: n ilmaisutaso korreloi positiivisesti rinta -, eturauhas -, keuhko-ja paksusuolen syövän etenemisen kanssa . Zeng ym. todettiin, että hyperglykemisessä ympäristössä rintasyöpäsolujen herkkyys kemoterapeuttisille lääkkeille (kuten 5-FU, doksorubisiini tai paklitakseli) saattaa liittyä rasvahapposyntaasiin (FAS), koska rasvahapposyntaasin esto palautti herkkyyttä ja nopeutti rintasyöpäsolujen apoptoosia. Siksi syöpäpotilaiden tarkka glukoositasapaino voi tehostaa solunsalpaajahoitoa.

metformiini on yleisin hypoglykeeminen lääkeaine, joka vähentää maksan glukoneogeneesiä ja lisää perifeerisen glukoosin käyttöä. Libby et al. todettiin, että metformiinin käyttö tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla vähensi syöpään liittyvää kokonaiskuolleisuutta ja kuolleisuutta. Syöpä diagnosoitiin 7,3 prosentilla 4 085 metformiinin käyttäjästä, kun vastaava luku oli 11,6 prosenttia 4 085 vertailulääkkeestä. Sukupuolen, iän, painoindeksin, tupakoinnin ja muiden tekijöiden perusteella todettiin metformiiniin liittyvän merkittävästi pienempi syöpäriski: 0, 63 (0, 53–0, 75). Tutkimukset ovat osoittaneet, että metformiinilla on proliferaatiota estäviä ja apoptoosia edistäviä vaikutuksia kasvainsoluihin . Metformiinin on raportoitu vaikuttavan useilla mekanismeilla, ja näitä ovat: 1) LKB1-riippuvaisen mekanismin aktivoitunut proteiinikinaasi (AMPK-mTOR) kasvainsolujen proliferaation estämiseksi; 2) AMPK: n merkittävä aktivaatio MDA-MB-231-soluissa normaalilla verensokeritasolla . Kun metformiinia käytettiin eturauhassyöpäsolujen hoitoon, eturauhassolujen resistenssi dosetakselille estyi hyperglykemisissä olosuhteissa, mikä viittaa siihen, että metformiini voi palauttaa eturauhassolujen herkkyyden DOSETAKSELILLE IGFBP-2-pitoisuuksien pienenemisen kautta .

on ristiriitaisia näkemyksiä. Lee ym. kertoi, että eturauhassyövän riski pieneni diabetespotilailla. Jotkut metaboliset ja hormonaaliset tekijät, kuten verensokeri ja insuliini, voi liittyä. Betancourt et al. osoitti, että diabetespotilaiden pienentynyt eturauhassyövän riski saattaa johtua diabetespotilaiden testosteronipitoisuuksien laskusta. Kuitenkin, Xu et al. paljasti, että jo olemassa olevat korkean riskin tekijät, kuten hyperglykemia tai lihavuus, liittyivät eturauhassyövän huonoon ennusteeseen; Li et al. huomautti, että hyperglykemia lisäsi mir-301A: n ilmentymistä eturauhassyöpäsoluissa, mikä edistää G1/s-solusyklin siirtymistä in vivo ja nopeuttaa solujen proliferaatiota; Biernacka et al. todettiin, että korkea glukoosi esti dosetakselin aiheuttaman apoptoosin tehoa eturauhassyöpäsoluissa, mikä voi liittyä hyperglykemiavälitteiseen IGFBP2-ylituotantoon. Kyse on hyperglykemian ja eturauhassyövän välisestä suhteesta. Osa tutkijoista uskoo, että diabetespotilailla on pienempi riski sairastua eturauhassyöpään. Kuitenkin, toiset uskovat, että diabetes tai hyperglykemia voi edistää etenemistä eturauhassyövän edistämällä proliferaatiota kasvainsolujen ja estää apoptoosin kasvainsolujen. Jälkimmäinen näkemys on yhdenmukainen diabeteksen tai hyperglykemian vaikutuksen kanssa muissa syöpätyypeissä (kuten rinta -, maksa -, haima -, kolorektaali -, virtsarakko -, endometriumsyöpä jne.).

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.