La investigación del aerosol nasal se dirige al Trastorno de Ansiedad Social

Mark Smith: PH94B es una neurona inodora, que es una molécula que se une a los receptores quimiosensoriales de la nariz que se administra en forma de aerosol nasal. En estudios se ha demostrado que el PH94B alivia la ansiedad y el miedo y tiene efectos objetivos en la frecuencia cardíaca, la presión arterial y la respiración. El aerosol nasal permite que el PH94B entre directamente en el conducto nasal y en los receptores de quimiosensura, esencialmente estamos rociando los molículos (PH9B) directamente en los receptores. Debido a esta administración directa, podemos dar cantidades de microgramos de esta molécula sintética, en lugar de cantidades de miligramos. Creemos que PH94B tiene el potencial de ser el primer tratamiento a demanda para el trastorno de ansiedad social. El TAE es un trastorno de salud mental común que afecta a aproximadamente el 7% de la población adulta de los Estados Unidos. Los únicos tratamientos que son aprobados por la FDA para el SAD son varios los antidepresivos. Los médicos también recetan benzodiacepinas fuera de la etiqueta, pero las benzodiacepinas causan somnolencia / adormecimiento y deterioro cognitivo y adicción. PH94B no parece tener ninguno de estos inconvenientes.

MA: VistaGen realizó un estudio piloto de Fase 3 – ¿ qué es eso y por qué lo hizo?

MS: Hicimos un estudio de fase 3 «piloto», principalmente porque el trabajo anterior en PH94B se realizó en el entorno del laboratorio, donde los individuos con TAE fueron llevados al settin del laboratorio y se les exigió que pronunciaran un discurso de cinco minutos frente a una audiencia de extraños y participaran en una interacción social simulada en ese entorno clínico. Los participantes fueron gien PH94B una vez, y los resultados mostraron que el medicamento alivió la ansiedad en cuestión de minutos. Sin embargo, ese entorno de laboratorio no es el mundo real. En VistaGen estábamos intrigados con los resultados e interesados en ver si se trasladaban de la clínica al entorno del mundo real. Estas situaciones del mundo real podrían ser socializar con colegas, hacer una presentación o participar en una reunión en el trabajo, asistir a fiestas o ir a hacer un examen de conducir. Entonces, ¿cómo le fue a PH94B en situaciones del mundo real? Para ayudar a responder a esta pregunta, se llevó a cabo un estudio piloto de fase 3, principalmente para recopilar datos preliminares para ayudar a establecer ensayos más extensos en este entorno del mundo real. En el estudio piloto de fase 3 participaron 22 pacientes con TAE. Los participantes recibieron aerosol nasal de placebo o aerosol nasal neuroactivo PH94B durante dos semanas y luego pasaron al tratamiento opuesto durante dos semanas adicionales. Los participantes registraron lo ansiosos que se sentían usando la Escala de Unidades Subjetivas de Angustia (SUDS), una escala analógica visual de cero a 100. Cuando los participantes recibieron PH94B, tuvieron una reducción significativamente mayor en el nivel de estrés, en comparación con el placebo. Por lo tanto, en el mundo real, con factores de estrés reales para estos pacientes individuales, PH94B también parecía tener un efecto agudo a demanda sobre la ansiedad. Otro beneficio de la realización del estudio de fase piloto 3 fue que permitió la evaluación del diseño del estudio. Concluimos que el diseño cruzado utilizado en el estudio piloto no es ideal para un estudio grande de fase 3 porque los pacientes continuaron mejorando, especialmente después de haber sido expuestos a PH94B, lo que dificultó la interpretación de los resultados después del segundo período de dos semanas. Es probable que llevemos a cabo una fase 3 con un diseño paralelo sencillo.

MA: Ahora que tiene datos que respaldan su solicitud de PH94B como tratamiento para el trastorno de ansiedad social, ¿cómo planea diseñar el estudio de fase 3 y cómo planea superar los desafíos que acaba de desenterrar?

MS: Empecemos con los factores estresantes. Antes de aleatorizar a los pacientes TRISTES a medicamentos o placebo, se indica a las personas que registren, durante dos semanas, sus niveles de estrés en situaciones de la vida real. Esto requiere que estén dispuestos a enfrentar situaciones sociales que saben que los inquietan. Esencialmente, estamos preseleccionando para personas que tienen el coraje de salir y enfrentar situaciones sociales. En esta etapa, solo estamos registrando la ansiedad de nivel máximo para asegurarnos de que califiquen para estar en el estudio. Luego, después de la aleatorización, estamos registrando el nivel máximo de ansiedad con el medicamento versus el placebo menos el nivel basal en la semana 4. Estoy seguro de que habrá una variabilidad en los puntajes de ansiedad y el estrés de cada situación, por lo que probablemente aleatorizaremos a unos 100 pacientes en cada grupo, fármaco versus placebo. lo que ayudará a mitigar parte de esa variabilidad en los datos de gravedad del estrés. Para las escalas evaluadoras, hemos estado utilizando la Escala de Unidades Subjetivas de Socorro (SUDS) para mostrar los efectos minuto a minuto en el laboratorio. Sin embargo, en el estudio de fase 3 del mundo real, lo que estamos tratando de hacer es demostrar que el tratamiento a demanda con PH94B afecta este trastorno crónico. La escala estándar validada fue creada por nuestro asesor y el Investigador Principal de este estudio, el Dr. Michael Liebowitz, la llamada Escala de Ansiedad Social de Liebowitz. Es la escala validada que se ha utilizado en estudios para medicamentos que buscan la aprobación de la FDA para el tratamiento del TAE

MA: Este estudio suena bastante arriesgado en términos de la variabilidad de los datos y el potencial de subjetividad que podría entrar en juego. ¿Va a llevar a cabo un ensayo apativo para evaluar lo que está sucediendo con el estudio?

MS: No, no estamos planeando un diseño adaptativo. Con los resultados que hemos visto, nos sentimos seguros de que la Fase 2 y la Fase piloto 3 han indicado que PH94B tiene un efecto ansiolítico. Ciertamente, estamos haciendo de este un estudio más grande con aproximadamente 200 pacientes (100 por brazo) en comparación con el número de 22 pacientes en el estudio piloto.

MA: Eso es interesante. ¿Podría contarme un poco sobre algunos de los problemas que espera enfrentar en su estudio de fase 3 más grande, particularmente en torno a las operaciones clínicas, y algunos de estos problemas en torno al reclutamiento y la concentración del paciente?

MS: El reclutamiento siempre es un problema. Sabemos que hay muchos de estos pacientes, epidemiológicamente. Sin embargo, ¿cómo hacemos para que vean al doctor, y cómo hacemos para que participen en este ensayo? En estudios anteriores, descubrimos que algo tan simple como colocar un anuncio en el metro puede ayudar a la contratación. También puede ser posible llegar a estas personas a través de la publicidad en línea, ya sea a través de Facebook u otros nmeans. Mencionaste la pregunta sobre la concentración del paciente. De alguna manera, este medicamento es muy centrado en el paciente. Después de todo, es un medicamento que el paciente determina cuándo y cómo usar. Pueden tomar PH94B una vez a la semana, dependiendo de sus interacciones, o pueden tomarlo un par de veces al día. Las personas realmente tienen el control de cuándo y con qué frecuencia usan el aerosol nasal PH94B.

Todavía no lo hemos decidido, pero también estamos contemplando la idea de usar salud digital para monitorear la frecuencia cardíaca y la condutancia de la piel.Cuando las personas se encuentran en una situación estresante, su frecuencia cardíaca, conductancia de la piel y sudoración pueden aumentar. Estamos pensando en usar relojes de salud en el estudio para monitorear estas fluctuaciones y evaluar si el PH94B tiene un efecto. Incluso puedes imaginar que si esto funciona, ser capaz de monitorear y reconocer estos cambios podría ser un desencadenante para que el paciente diga: «Me estoy estresando por esta situación. Tal vez necesite tomar un chorrito de ese PH94B».

MA: ¿Cuándo espera que comience el estudio de Fase 3?

MS: Debido a que PH94B es un medicamento novedoso y de primera clase, ya que no existe un tratamiento a demanda pro re nata (PRN) aprobado por la FDA para el TAE, queremos hablar con la FDA de que estamos en la misma página en cuanto al proceso de desarrollo y el protocolo. Esperamos que este ensayo comience en algún momento de la primera mitad de 2020. Esperamos sinceramente que el programa avance. Creo que esto realmente podría ayudar a las personas con trastorno de ansiedad social e impactar positivamente en sus vidas debido al rápido inicio demostrado de la eficacia, la vía de administración, la conveniencia de la dosificación según sea necesario y el excelente perfil de seguridad en comparación con las opciones terapéuticas existentes.

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