Investigation into UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) Enzyme Kinetics of Imidazole- and Triazole-Containing Antifungal Drugs in Human Liver Microsomes and Recombinant UGT Enzymes

Abstract

Imidazoles and triazoles represent major classes of antifungal azole derivatives. Con respecto a las enzimas UDP-glucuronosiltransferasa (UGT), el enfoque del metabolismo de los medicamentos se ha concentrado principalmente en sus efectos inhibitorios con poco conocimiento sobre los azoles como sustratos para UGT. Se han notificado metabolitos N-glucurónidos de los antifúngicos imidazólicos, tioconazol y croconazol, pero actualmente no hay informes de N-glucuronidación de agentes antifúngicos triazólicos. En este estudio, se estudiaron pruebas de glucuronidación de compuestos que contienen azoles en microsomas hepáticos humanos (HLM). Cuando se identificó un metabolito glucurónido, se incubaron azoles en 12 enzimas UGT recombinantes (rUGT) y se determinó la cinética enzimática para la UGT con el pico de glucurónido más intenso. En este estudio se evaluaron seis antifúngicos imidazólicos, tres triazoles y la benzodiazepina alprazolam (triazol). Todos los compuestos investigados se identificaron como sustratos de UGT. La UGT1A4 fue la principal enzima involucrada en el metabolismo de todos los compuestos, excepto el fluconazol, que fue metabolizado principalmente por la UGT2B7, probablemente mediando su metabolismo de O-glucurónido. También se encontró que UGT1A3 estaba implicado en el metabolismo de todos los imidazoles, pero no de los triazoles. Tanto en HLM como en rUGT, los valores de km fueron inferiores para los imidazoles (14,8–144 µM) que para los triazoles (158-3037 µM), con la excepción del itraconazol (8,4 µM). Todos los imidazoles estudiados inhibieron su propio metabolismo a altas concentraciones de sustrato. En términos de metabolismo de UGT1A4, el itraconazol mostró características cinéticas características de los antifúngicos imidazol en lugar de triazol. Este comportamiento se atribuye a las propiedades fisicoquímicas del itraconazol que son similares a las de los imidazoles en términos de obstrucción.

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