El Impacto de la Angiopatía Amiloide Cerebral en Varios Síndromes de Demencia Neurodegenerativa: Un Estudio Neuropatológico

Resumen

Propósito. Los criterios de Boston para angiopatía amiloide cerebral (CAA) deben confirmarse mediante un examen post mortem. El presente estudio investiga la incidencia y el impacto cerebrovascular de la gravedad de la CAA en diversas enfermedades de demencia neurodegenerativa. Material y Métodos. se practicó una autopsia a 208 pacientes. Constaban de 92 cerebros con enfermedad de Alzheimer (EA), 46 con degeneración lobar frontotemporal (DLPT), 24 con parálisis supranuclear progresiva (PSP), 21 con demencia de cuerpos de Lewy (DBL), 5 con degeneración corticobasal (CBD) y 20 controles. Además del examen macroscópico, se tomó una sección coronal completa de un hemisferio cerebral, a nivel del cuerpo mamilar, para la evaluación microscópica semicuantitativa de las pequeñas lesiones cerebrovasculares. Resultado. La CAA está presente en el 2/3% de los cerebros con EA, de los cuales la mitad tiene una forma grave, grado 3. Solo este último presenta más lesiones cerebrovasculares. La CAA está presente en el 45% de los cerebros LBD. Los microinfartos corticales solo son más frecuentes en el grupo de AAC de grado 3. En LBD, la patología adicional de EA está presente en el 41% de la CAA de grado 0, el 83% en los grados 1-2 y el 100% en el grado 3. En PSP, solo el 21% tenía CAA de grado 1-2. En FTLD, CBD y controles normales no se observa ninguna patología de CAA. Conclusion. El presente estudio muestra que la CAA se asocia con mayor frecuencia a la EA, pero que solo la forma grave presenta más lesiones cerebrovasculares. La DCL es la segunda enfermedad más frecuente asociada a la AAC, con una clara correlación entre la incidencia de las características de la EA asociadas y la creciente gravedad de la AAC. En PSP, solo el 21% muestra características de CAA leves. La PSP, la tau-FTLD y el CBD son parte de las enfermedades del complejo Pick, que se sabe que tienen un perfil vascular favorable que puede explicar su baja incidencia de lesiones cerebrovasculares, en contraste con los cerebros con EA y DCL.

1. Introducción

Los criterios de Boston se utilizan para sospechar clínicamente la presencia de angiopatía amiloide cerebral (AAC) . Se diagnostica principalmente como causa de hematoma cerebral lobar (HCL) en ancianos. Además, la siderosis superficial cortical (CoSS), los cambios en la materia blanca (WMCs), los microinfarctos corticales (COMI) y las micro sangrías corticales (PEINES) son parte del cuadro patológico . Sin embargo, en el examen neuropatológico de una gran serie de hematomas intracerebrales, solo el 9,7% se debe a AAC . En una pequeña serie de 13 pacientes con sospecha clínica de CAA, el diagnóstico pudo confirmarse mediante un examen postmortem del cerebro . En general, la incidencia de AAC en ancianos varía de 31.7% hasta 78,9% según diferentes estudios . En un estudio anterior, la incidencia de AAC en la enfermedad de Alzheimer (EA) se observó en un 25,6% . Además, se ha encontrado que la CAA está asociada con el 50% de los cerebros con enfermedad de cuerpo de Lewy (LBD) y el 25% de los casos con parálisis supranuclear progresiva (PSP) .

Todavía es un tema de debate si las COMI están significativamente aumentadas en pacientes con Alzheimer con y sin AAC .

No se ha realizado ningún estudio post mortem sobre el impacto del grado de gravedad de la CAA y su frecuencia en diferentes enfermedades neurodegenerativas.

El presente estudio neuropatológico observacional investiga la incidencia de los diferentes grados de AAC en diversas enfermedades de demencia neurodegenerativa y sus consecuencias en la aparición de lesiones cerebrovasculares.

2. Material y Métodos

Un total de 208 pacientes, que habían sido seguidos en el Hospital Universitario de Lille, fueron sometidos a autopsia. Se incluyeron 188 pacientes con antecedentes de demencia y 20 controles, que murieron a causa de una enfermedad no neurológica y sin antecedentes de deterioro cognitivo o accidente cerebrovascular.

Un consentimiento informado obtenido previamente de la familia más cercana permitió realizar una autopsia con fines diagnósticos y científicos. Las muestras de tejido cerebral se adquirieron del Neuro-Banco de Lille de la Universidad de Lille, federadas al «Centre des Resources Biologiques» que actuó como junta de revisión institucional.

El procedimiento de diagnóstico estándar consistió en examinar muestras de la corteza motora primaria, la corteza frontal, temporal y parietal asociada, la corteza visual primaria y secundaria, el giro cíngulo, el núcleo basal de Meynert, el cuerpo amigdaloide, el hipocampo, los ganglios basales, el mesencéfalo, el puente, la médula y el cerebelo. Los portaobjetos de las secciones embebidas en parafina se teñieron con hematoxilina-eosina, luxol fast blue y Perl. Se realizó una tinción inmunitaria para proteínas tau, amiloide, α-sinucleína, proteína priónica, TDP-43 y ubiquitina

En el examen neuropatológico, se diagnosticaron 92 cerebros como EA, 46 como enfermedad del lóbulo frontotemporal (FTLD), 24 como PSP, 21 como LBD y 5 como degeneración corticobasal (CBD). En los 20 controles, las características neurodegenerativas estaban ausentes o contenían solo características leves de anuncio.

La presencia de varios grados de CAA se realizó de acuerdo con los criterios de un protocolo de consenso y se calificó de 0 a 3 al examinar cuatro muestras corticales con tinción de β-amiloide . Las características de los anuncios se clasificaron de acuerdo con los criterios de Braak y Braak . El diagnóstico principal de EA se mantuvo cuando se alcanzaron los estadios V y VI. El diagnóstico postmortem de FTLD se realizó de acuerdo con el diagnóstico neuropatológico y los criterios nosológicos del Consorcio para FTLD . El diagnóstico de LBD se realizó de acuerdo con el informe del consorcio sobre el taller internacional de DLB . Los criterios diagnósticos del CBD fueron los propuestos por el consorcio internacional de neurología conductual . La estadificación de los microinfartos arterioscleróticos cerebrales (CAMIs) se realizó de acuerdo con las recomendaciones del grupo de demencia vascular . Las CAMIs se presentan principalmente en las estructuras cerebrales profundas, mientras que las CoMIs tienen otra ubicación y se deben a diferentes etiologías .

Además de la detección de lesiones visibles macroscópicas como hematomas e infartos territoriales y lacunares, se tomó una sección coronal completa de un hemisferio cerebral, a nivel del cuerpo mamilar, para la evaluación microscópica semicuantitativa de las lesiones cerebrovasculares pequeñas como CMM, PEINES, CoMIs y lacunes, lo que permitió una cuantificación global y más o menos representativa de las lesiones cerebrales. Los valores medios de las CMM, caracterizados por el grado de pérdida axonal y de mielina, fueron el promedio de los puntajes de clasificación: sin cambios (R0), algunos aislados (R1), con frecuencia dispersos en la corona radiata (R2) y formando lesiones confluentes (R3) de mielina y pérdida axonal. Para las otras lesiones cerebrovasculares, sus valores medios correspondieron a sus números medios en los cerebros individuales.

También se comparó la distribución principal por edad y sexo entre los diferentes grupos.

Se realizaron comparaciones univariadas de grupos no emparejados con la prueba exacta de Fisher para datos categóricos. Para comparar variables continuas se utilizó la prueba U de Mann-Whitney no paramétrica. El nivel de significancia, de dos colas, se fijó en ≤ 0,05.

3. Resultados

En pacientes con EA, el 33% tenía AAC de grado 0, el 19% de grado 1, el 15% de grado 2 y el 33% de grado 3. En LBD, el 55% tenía CAA de grado 0, el 24% de grado 1, el 8% de grado 2 y el 13% de grado 3. En PSP, el 79% tenía CAA de grado 0, el 7% de grado 1 y el 14% de grado 2. No se observó grado 3 en esta entidad de enfermedad. No se observó ninguna patología de AAC en los TLF, CBD y controles normales (Tabla 1).

Items Age Gender CAA
(years) (% male) (%)
Alzheimer’s disease (n = 92)
CAA
grade 0 76 (11) 58% 33%
grade 1 76 (10) 56% 19%
grade 2 74 (10) 50% 15%
grade 3 78 (9) 41% 33%
Lewy body disease (n = 21)
CAA
grade 0 81 (7) 67% 55%
grade 1 76 (10) 60% 24%
grade 2 82 (9) 62% 8%
grade 3 82 (9) 67% 13%
Progressive supranuclear palsy (n = 24)
CAA
grade 0 74 (9) 40% 79%
grade 1 75 (10) 75% 7%
grade 2 83 (10) 75% 14%
Frontotemporal lobar degeneration (n = 46)
CAA grade 0 67 (11) 53% 100%
Corticobasal degeneration (n = 5)
CAA grade 0 73 (5) 40% 100%
Normal controls (n = 20)
CAA grade 0 66 (12) 58% 100%
Table 1
Average age (standard deviation), gender distribution and % frequency of cerebral amyloid angiopathy (CAA) according to the grading of its severity in different neurodegenerative dementia diseases.

La distribución por edad y por sexo no fue estadísticamente diferente entre las diferentes enfermedades neurodegenerativas según su grado de CAA, variando globalmente de 67 a 82 años. El sexo masculino varió del 40 al 67%.

Se observó patología asociada en diferentes grupos de enfermedades. En los cerebros con EA, la patología de la DCL estaba presente en el 9% de los AAC de grado 0, el 16% en los de grado 1-2 y el 9% en el de grado 3. Se observaron camisetas en el 28% de los grupos de AAC de grado 0, el 11% en los de grado 1-2 y el 18% en los de grado 3. En los pacientes con DCL, el 41% de la patología adicional de EA de grado 1-3 estaba presente en la CAA de grado 0, el 83% en los de grado 1-2 y el 100% en el de grado 3. Solo se observaron CAMIs en el 17% del grupo de grado 0.

En el grupo de PSP, el 14% de la patología de EA y el 5% de las CAMIs solo se observaron en los cerebros de AAC de grado 0. En los pacientes con DLPT y control con solo AAC de grado 0, respectivamente, se observó una patología de EA leve del 4 y el 5% mientras estaba ausente en el grupo con CBD (Tabla 2).

Items AP LBP CAMIs
Alzheimer’s disease (n = 92)
CAA
grade 0 9% 28%
grade 1-2 16% 11%
grade 3 9% 18%
Lewy body disease (n = 21)
CAA
grade 0 4I% 17%
grade 1-2 83% 0%
grade 3 100% 0%
Progressive supranuclear palsy (n = 24)
CAA
grade 0 14% 0% 5%
grade 1-2 0% 0% 0%
Frontotemporal lobar degeneration (n = 46)
CAA grade 0 4% 0% 0%
Corticobasal degeneration (n = 5)
CAA grade 0 0% 0% 0%
Normal controls (n = 20)
CAA grade 0 5% 0% 0%
Table 2
Frequency of additional Patología de Alzheimer( PA), patología de cuerpos de Lewy (LBP), patología de parálisis supranuclear progresiva (PSP) y microinfartos arterioscleróticos cerebrales (CAMIs) en diferentes enfermedades de demencia neurodegenerativa de acuerdo con la clasificación de la gravedad angiopatía amiloide (CAA).

En cerebros con EA no se observaron diferencias estadísticas en la gravedad de las lesiones cerebrovasculares entre los grados de AAC 0 y 1-2. Sin embargo, las CMM, las HCL, las COM y las peines aumentaron en grado 3 en comparación con los dos primeros grupos. In LBD only CoMIs were increased in the grade 3 CAA group compared to the grades 0 and 1-2. In PSP no statistical differences in cerebrovascular lesions were present between the grade 0 and grade 1-2 patients (Table 3).

Items WMCs LIs TIs LCHs CoMIs CoMBs
AD-CAA grading
0: 0.9 (1.0) 0.5 (1.0) 0.2 (0.5) 0.1 (0.3) 0.4 (0.9) 0.9 (0.9)
1-2: 0.9 (0.9 ) 0.1 (0.5) 0.1 (0.3) 0.1 (0.3) 0.6 (1.2) 1.1 (0.8)
3: 1.6 (0.8) 0.3 (0.7) 0.4 (0.8) 0.5 (0.7) 2.2 (1.3) 1.8 (07)
LBD-CAA grading
0: 0.8 (1.1) 0.1 (0.3) 0.1 (0.3) 0.2 (0.6) 0.6 (1.1) 0.0 (0.0)
1-2: 0.6 (0.7) 0.1 (0.3) 0.0 (0.0) 0.0 (0.0) 0.4 (1.3) 0.5 (0.4)
3: 0.6 (0.7) 0.1 (0.3) 0.0 (0.0) 0.0 (0.0) 1.2 (0.8) 0.3 (0.2)
PSP-CAA grading
0: 1.0 (1.0) 0.1 (0.2) 0.2 (0.5) 0.1 (0.2) 0.3 (0.6) 1.0 (1.0)
1-2: 1.8 (1.3) 0.8 (1.5) 0.0 (0.0) 0.0 (0.0) 1.0 (1.4) 0.8 (1.5)
p ≤0.05.
Tabla 3
Análisis semicuantitativo de la gravedad de los cambios en la sustancia blanca (CMM), infartos lacunares (LIs), infartos territoriales (TIs), hematomas lobulares cerebrales (CLH), microinfarctos corticales (COMI), micro sangrados corticales (peines) en la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de cuerpos de Lewy (LBD) y la parálisis supranuclear progresiva (PSP) de acuerdo con la clasificación de la gravedad de la angiopatía amiloide cerebral (CAA).

4. Discusión

El presente estudio muestra que la CAA está presente en 2/3% de los cerebros de 92 EA, de los cuales la mitad tiene una forma severa. En los cerebros con EA, solo el grupo de AAC de grado 3 muestra más lesiones cerebrovasculares que aquellos con grados 0 y 1-2. Este predominio ya se ha demostrado en un estudio previo, comparando cerebros de EA con y sin CAA . Estos hallazgos confirman que las lesiones cerebrovasculares son más frecuentes en cerebros con EA con AAC grave . Sin embargo, la CAA está relacionada principalmente con el proceso de envejecimiento, por lo que otros mecanismos también pueden contribuir a la patogénesis de las CoMIs . Por lo tanto, la enfermedad cerebrovascular aterosclerótica es la principal causa de micro sangrados cerebelosos corticales y microinfartos, en lugar de CAA . También las lesiones cerebrovasculares observadas en cerebros con EA-AAC son menos graves que en los casos de AAC con hematomas lobares y sin características de EA .

La DCL es la segunda enfermedad neurodegenerativa asociada a la AAC. Existe una clara correlación entre la frecuencia de las características de la EA y la creciente gravedad de la CAA. Esta correlación entre las características de DA y CAA en LBD ya se ha descrito anteriormente . Son responsables de un aumento de las COMIS .

La CAA rara vez se asocia a la PSP . En el presente estudio, los rasgos de AAC se observan en el 21%, pero solo en las formas leves.

PSP, tau-FTLD y CBD son parte de las enfermedades del complejo Pick, que se sabe que tienen una baja incidencia de lesiones cerebrovasculares debido a un perfil vascular favorable . Una región invertida en el cromosoma 17 está vinculada a muchas enfermedades complejas Pick . Actualmente, la baja incidencia o ausencia de AAC y CAMIs en estas entidades de la enfermedad confirma estos hallazgos y sus diferencias con las otras enfermedades neurodegenerativas como la EA y la DCL.

Disponibilidad de los datos

Los conjuntos de datos generados y/o analizados durante el estudio actual están disponibles en el autor de correspondencia, previa solicitud razonable.

Divulgación

Esta investigación no recibió financiación específica y forma parte del proyecto de investigación INSERM U 1171 «Degenerative & Trastornos Cognitivos vasculares».

Conflictos de intereses

Los autores no tienen conflictos de intereses que declarar.

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