Efectos de la hiperglucemia en la progresión de enfermedades tumorales

Estudios recientes han reconocido la hiperglucemia como un factor para el desarrollo de cáncer en pacientes con diabetes. (La diabetes mencionada en este artículo es principalmente diabetes tipo 2). La hiperglucemia aumenta la prevalencia y la mortalidad (a corto o largo plazo) de muchas neoplasias malignas . Según los datos de la OMS, el número de pacientes con diabetes aumentará de 382 millones en 2015 a 592 millones en 2035 . Los pacientes con diabetes se enfrentan a un mayor riesgo de desarrollar cánceres, principalmente de mama, hígado, vejiga, páncreas, colorrectal y endometrio (Tabla.1). Este riesgo puede surgir de una patología diabética especial, como hiperglucemia, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, vía distorsionada del factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1), estrés oxidativo, procesos inflamatorios mejorados y producción aberrante de hormonas sexuales . Los estudios han demostrado que la hiperglucemia es uno de los factores clave en la hipótesis de que la diabetes tiene un mayor riesgo de cáncer . Warburg O. primero propuso que la glucemia elevada se asociaba con la tumorogénesis . Desde entonces, muchos investigadores han descubierto que la hiperglucemia puede promover el desarrollo de tumores .

Tabla 1 La diabetes es un factor de riesgo de cáncer (resumen de metanálisis)

El metabolismo de la glucosa en las células tumorales se caracteriza por el efecto «Warburg». En condiciones aeróbicas o anóxicas, las células inician la glucólisis para convertir la glucosa en ácido láctico, un proceso en el que se produce energía . Debido a la deficiencia de trifosfato de adenosina (ATP) producida por la glucólisis, las células tumorales aumentan la ingesta de glucosa para aumentar la glucólisis que proporciona energía. El nivel alto de glucosa apoya la progresión tumoral a través de una variedad de mecanismos, que incluyen promover la proliferación, invasión y migración de células tumorales e inducir resistencia apoptótica y quimiorresistencia. Sin embargo, también pueden intervenir más mecanismos. Esta revisión tiene como objetivo explorar los mecanismos que involucran la hiperglucemia con el comportamiento de las células tumorales, que esperamos beneficien el tratamiento para pacientes con cáncer y diabetes.

Efecto de la hiperglucemia en la proliferación de células tumorales

Joshi et al. señaló que la hiperglucemia podría proporcionar nutrientes para la rápida proliferación de células tumorales malignas, acelerando así el proceso de las células tumorales. Hou et al. se informó que la glucosa de alta concentración (25 mm) aumentó significativamente la proliferación de células cancerosas de mama (como MDAMB231) en comparación con la glucosa de baja concentración (5 mm). El mecanismo puede ser que el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) sea activado por las trifosfatasas de guanosina (GTPasas) Rac1 y Cdc42 para acelerar la progresión del ciclo celular y promover la proliferación celular del cáncer de mama. Han et al. reveló que la proliferación de células de cáncer de páncreas (como las células BxPC-3 y Panc-1) se vio afectada por la concentración de glucosa: la glucosa alta (25, 50 mm) aumentó significativamente la proliferación de células de cáncer de páncreas en comparación con la glucosa baja (5,5 mm). La expresión alta del factor de crecimiento epidérmico (EGF) inducida por glucosa y la transactivación del EGFR pueden aumentar la proliferación de células de cáncer de páncreas.

La hiperglucemia a largo plazo conduce a la producción de una amplia gama de factores proinflamatorios, como la interleucina-6 (IL-6), el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α), la ciclooxigenasa-2 (COX-2). Estos factores pueden estar estrechamente relacionados con el desarrollo de tumores. Pothiwala et al. señaló que las citocinas como la IL-6, el TNF-α y la COX-2 podrían estimular la expresión de oncogenes, regular el ciclo celular, promover la proliferación de células tumorales, inhibir la apoptosis e incluso inducir la transición epitelial a mesenquimal (EMT). La EMT es ampliamente reconocida en la progresión del cáncer al aumentar la invasión celular y la antiapoptosis . En la EMT, las células epiteliales polarizadas interactúan con la membrana basal a través de su superficie basal y se diferencian bioquímicamente en fenotipos intersticiales, un proceso a través del cual se dotan propiedades invasivas y antiapoptóticas y se genera una matriz extracelular.

Flores et al. mostró que la glucosa alta (30 mm) aumentó la proliferación de células de cáncer de mama (MDA-MB-231) en comparación con la glucosa baja (5,6 mm), y el aumento de la insulina aumentó aún más el efecto proliferativo de la glucosa alta. La proliferación celular inducida por glucosa alta (o glucosa alta e insulina) puede estar mediada, al menos en parte, por estrés oxidativo, en el que la activación del plasminógeno está regulada por la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). Li et al. se encontró que la hiperglucemia podría inducir la expresión de miR-301a en células cancerosas de próstata en modelos de ratas y que la expresión de miR-301a podría inhibir la expresión de p21 y Smad4, promoviendo así el ciclo celular desde las fases G1 y S, la proliferación de células tumorales y el crecimiento de xenoinjertos en ratones desnudos. p21 es un inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina (CDK )que bloquea el ciclo celular de la fase G1 a la fase S, y Smad4 también puede inducir la detención del ciclo celular G1 / S. Otros investigadores también señalaron que el miR-301a promovía la progresión del tumor humano , confirmando el hallazgo de Li et al.

Wang et al. se encontró que la hiperglucemia podría inducir angiogénesis y crecimiento tumoral a través de la vía del factor 1 inducible por hipoxia/dependiente del factor de crecimiento endotelial vascular (HIF-1/VEGF). El mecanismo puede ser que la hiperglucemia, al deteriorar la función de los inhibidores de HIF-1, atenuando la resistencia de los inhibidores de HIF-1 contra la quimioterapia tumoral o la radioterapia, aumente la formación microvascular tumoral y el crecimiento tumoral. También señalaron que el pronóstico de los pacientes con hiperglucemia tratados con inhibidor de HIF-1 podría ser peor que el de aquellos con niveles bajos de glucosa en sangre. Otros investigadores también encontraron que la hiperglucemia promovió la proliferación de células epiteliales malignas del cáncer de mama al aumentar la señalización del receptor del factor de crecimiento 1 similar a la leptina/insulina (IGF-1R) y activar la vía de la proteína Quinasa B/diana mecánica de la rapamicina (AKT / mTOR).

Efecto de la hiperglucemia en la invasión de células tumorales

La metaloproteinasa-2 de matriz (MMP-2), un miembro de la familia MMPs, participa en la descomposición de matrices extracelulares, un proceso que promueve la invasión tumoral . En comparación con las células de colangiocarcinoma cultivadas con glucosa baja, las cultivadas con glucosa de alta concentración mostraron una activación más fuerte del transductor de señal y del activador de la transcripción3 (STAT3) y una expresión más alta de MMP2 en el curso inferior del STAT3. La reducción de la glucosa en sangre o el uso de inhibidores de STAT3 redujeron la invasión de las células de colangiocarcinoma, por lo que Saengboonmee et al. señaló que la hiperglucemia podría aumentar la capacidad invasiva de las células tumorales biliares mediante la activación de STAT3. El resveratrol podría inhibir la proliferación y la invasión de células cancerosas hepáticas al inhibir la expresión del gen STAT3 en entornos con alto contenido de glucosa .

Kang et al. células epiteliales pulmonares humanas tratadas (A549) con glucosa de alta concentración, encontrando que la expresión de la oxigenasa hemo-1 (HO-1) en las células aumentó. Además, el grupo de diferenciación 147 (CD147) y MMP-9, dos cepas de proteína mediada por HO-l asociadas con invasión de células tumorales y metástasis, también mostraron una mayor expresión que, como consecuencia, aumentó la invasividad de las células tumorales. Si se silenciaba la expresión de HO-1, se reducía la expresión proteica inducida por glucosa alta y se atenuaba la invasividad de las células tumorales. El mecanismo puede ser que la expresión de HO-1 se incremente por hiperglucemia mediada por la regulación ascendente de ROS o la vía de señalización TGF-β1/PI3K/Akt. En los tumores malignos, como el cáncer de pulmón y el cáncer de vejiga, la regulación ascendente de la HO-1 es un factor de pronóstico precario del cáncer .

Alisson et al. se encontró que la hiperglucemia (25 mm) indujo secreción de TGF-β en la célula humana de cáncer de pulmón A549 en comparación con el grupo de concentración baja de glucosa en sangre (5 mm). El TGF-β es un inductor importante de la EMT y la conducción de señales del TGF-β puede llevar a la EMT que mejora la invasión celular y la antiapoptosis en la progresión del cáncer . Tanto Flores como Viedma han demostrado que la glucosa alta puede promover la invasión de células de cáncer de mama al inducir la EMT .

Sun et al. demostrado por experimentos de transwell que en comparación con aquellos cultivados en glucosa baja (5,56 mm), las células 7 de cáncer de mama (MCF-7) cultivadas en un medio de glucosa alta (25 mm) tenían una capacidad invasiva más fuerte, mientras que la expresión de ARNm y proteínas de Glut1, MMP2 y MMP9 aumentaron significativamente; además, la regulación descendente del Glut1 inhibió la invasión de las células MCF-7 e inhibió la expresión de MMP2 y MMP9. Flores et al. señaló que la hiperglucemia también aumentó la expresión de serina proteasa activador del plasminógeno urinario (uPA) en las células tumorales a través de ROS. uPA puede proteolizar componentes de la matriz extracelular y la membrana basal alrededor del tumor primario, promoviendo así la invasión de células tumorales. En resumen, la hiperglucemia puede aumentar la expresión de MMPs y uPA, la hidrólisis de componentes de la matriz extracelular, la invasión de células tumorales a tejidos normales adyacentes (Fig. 1).

Fig. 1
figura 1.

los Mecanismos que subyacen a la hiperglucemia promovido la progresión del cáncer

Efecto de la hiperglucemia en la migración de células tumorales

Li et al. informó que la hiperglucemia podría promover la migración e invasión de células cancerosas de páncreas (como las células BxPC-3 y Panc-1). El posible mecanismo es que la hiperglucemia puede aumentar la concentración de H2O2 regulando la expresión de la superóxido dismutasa de manganeso (SOD2), y luego activar las vías extracelulares de quinasa regulada por señales (ERK) y proteína 38 proteína quinasas activadas por mitógenos (p38 MAPK). El H2O2 es un factor clave que media la migración e invasión de células de cáncer de páncreas inducida por hiperglucemia. Después de la adición de inhibidor SOD2 y catalasa conjugada con polietilenglicol (PEG-CAT), la migración se inhibió de manera efectiva. Los estudios in vitro e in vivo mostraron que el H2O2 aumentaba la capacidad invasiva y migratoria de las células cancerosas de páncreas, y su invasión y migración se interrumpieron después de recibir tratamiento con PEG-CAT.

Rahn et al. se estudiaron células pancreáticas precancerosas H6c7-kras con características epiteliales, y se encontró que la hiperglucemia activó la señalización de TGF-β1 al aumentar la expresión y secreción de TGF-β1, lo que llevó a una disminución en la expresión de E-cadherina dependiente de Smad aguas abajo, que era más probable que se separara de la masa e invadiera los tejidos circundantes, promoviendo así la metástasis de células tumorales. Takatani et al. se encontró que el MCF-7 cultivado en glucosa alta (25 mm) mostró una mayor motilidad en comparación con los cultivados con glucosa baja (5,5 mm). La diferencia puede lograrse con Zn2+ transportado por Zin transporter 6 (ZIP6) y Zin transporter 10 (ZIP10). Zn2 + juega un papel crucial en la migración celular inducida por glucosa. La falta de Zn2 + debilita significativamente la actividad migratoria de las células cancerosas de mama en condiciones hiperglucémicas.

En conjunto, se puede ver que la hiperglucemia promueve la migración de las células tumorales, y la migración de las células tumorales determina en cierta medida la calidad de vida y el tiempo de supervivencia de los pacientes con cáncer avanzado. En general, las células tumorales altamente migratorias siempre son altamente invasivas. Por lo tanto, en el entorno hiperglucémico, la invasión siempre sincroniza la migración, decidiendo ambos el pronóstico de los pacientes con cáncer.

Efecto de la hiperglucemia en la resistencia apoptótica de las células tumorales

El p53 puede suprimir la cáncer de células y activar la respuesta de las células tumorales a los medicamentos contra el cáncer . Garufi et al. señaló que la hiperglucemia podría inhibir las propiedades pro-apoptóticas de p53 al reducir la fosforilación de p53 de la serina 46 (Ser46). La proteína quinasa 2 que interactúa con homeodominio (HIPK2) es una serina/treonina quinasa nuclear que regula la vía apoptótica dependiente de p53 y la apoptosis de células tumorales . Baldari et al. encontró que la hiperglucemia podría desencadenar la degradación de la proteína HIPK2, inhibiendo en consecuencia la apoptosis inducida por p53 y promoviendo la progresión tumoral. Pero en el entorno hipoglucémico, la degradación de HIPK2 puede atenuarse. La reducción del nivel de glucosa en sangre mantiene la función del eje apoptótico HIPK2/p53. Los estudios han demostrado que los marcadores de inflamación crónica (como IL-6, TNF-α, COX-2) producidos en condiciones hiperglucémicas pueden ejercer actividad antiapoptótica en las células e inducir EMT . Los proto-oncogenes y los genes supresores de tumores en los seres humanos se restringen mutuamente para controlar el crecimiento celular, pero cuando están mutados o inactivados, estos genes pueden conducir a la progresión del tumor. El efecto de la hiperglucemia sobre la p53 y los factores inflamatorios se muestra en la Fig. 1.

Efecto de la hiperglucemia en la resistencia de las células tumorales a los fármacos quimioterapéuticos

Los estudios mostraron que la glucemia elevada durante la quimioterapia aumentaba la resistencia a la quimiorresistencia de las células tumorales. Ma et al. reveló que la hiperglucemia atenuó el efecto antiproliferativo del 5-Fluorouracilo (5-FU) en las células de cáncer de colon. Los pacientes con cáncer colorrectal acompañado de hiperglucemia necesitan una dosis más alta de 5-FU y quimioterapia más prolongada para inhibir adecuadamente el crecimiento de células tumorales. Zhao et al. señaló que la hiperglucemia atenuaba la quimiosensibilidad de las células cancerosas gástricas al 5-FU. La hiperglucemia aumenta la expresión de Nampt y Sirt1 en tejidos de cáncer gástrico y la expresión de p53 mutante (en comparación con p53 de tipo salvaje, la sobreexpresión de p53 mutante en células tumorales se correlaciona positivamente con la expresión de alto nivel de P-gp), lo que resulta en una regulación ascendente de la glicoproteína P (P-gp) y una regulación descendente de la topoisomerasa IIa (Topo-IIa). La gp-P es un marcador de proteína resistente a la quimiorresistencia típico, y el Topo-IIa es un marcador diana para los medicamentos contra el cáncer. La regulación ascendente de la gp-P y la regulación descendente de la Topo-IIa significan que la hiperglucemia conduce a la resistencia a los medicamentos en las células cancerosas gástricas.

Biernacka et al. se informó de que la glucosa alta inhibía la apoptosis de las células cancerosas de próstata inducida por el docetaxel, lo que puede estar relacionado con el aumento de la expresión de IGFBP2. Después de silenciar el IGFBP2 con ARN de interferencia pequeño (siRNA), la hiperglucemia dejó de conferir a las células tumorales resistencia a los fármacos quimioterapéuticos. Este resultado fue consistente con otros estudios sobre cáncer de esófago y células de cáncer de mama . IGFBP2 inactiva el gen supresor de tumores fosfatasa y homólogo de tensina (PTEN) eliminado en el cromosoma diez, lo que lleva a la quimiorresistencia . El nivel de expresión de IGFBP-2 se correlaciona positivamente con la progresión del cáncer de mama, próstata, pulmón y colon . Zeng et al. se encontró que en el entorno hiperglucémico, la sensibilidad de las células cancerosas de mama a los medicamentos quimioterapéuticos (como 5-FU, doxorrubicina o paclitaxel) podría estar relacionada con la sintasa de ácidos grasos (FAS), ya que la inhibición de la sintasa de ácidos grasos restauró la sensibilidad y aceleró la apoptosis de las células cancerosas de mama. Por lo tanto, el control estricto de la glucosa en pacientes con cáncer puede mejorar la eficacia de la quimioterapia.

La metformina es el agente hipoglucemiante más común que ejerce un efecto hipoglucemiante al reducir la gluconeogénesis hepática y aumentar la utilización periférica de glucosa. Un estudio de cohorte realizado por Libby et al. se encontró que el uso de metformina en pacientes con diabetes tipo 2 redujo la mortalidad general y la mortalidad relacionadas con el cáncer. Se diagnosticó cáncer en 7,3% de 4.085 usuarios de metformina en comparación con 11,6% de 4.085 comparadores. Después de ajustar el sexo, la edad, el IMC, el tabaquismo y otros factores, se encontró una reducción significativa del riesgo de cáncer relacionado con la metformina: 0,63 (0,53–0,75). Los estudios han demostrado que la metformina tiene efectos inhibidores de la proliferación y promotores de la apoptosis en las células tumorales . Hay una serie de mecanismos por los que se ha informado que la metformina actúa y estos incluyen: (1) Proteína quinasa activada por mecanismo dependiente de LKB1 (AMPK-mTOR) para inhibir la proliferación de células tumorales ; (2) Activación significativa de AMPK en células MDA-MB-231 con un nivel normal de glucosa en sangre . Cuando se usó metformina para tratar células cancerosas de próstata, se inhibió la resistencia de las células cancerosas de próstata al docetaxel en condiciones hiperglucémicas, lo que indica que la metformina puede restaurar la sensibilidad de las células cancerosas de próstata al docetaxel mediante la disminución de las concentraciones de IGFBP-2 .

Hay puntos de vista contradictorios. Lee et al. informó que el riesgo de cáncer de próstata se redujo en pacientes con diabetes. Algunos factores metabólicos y hormonales, como la glucosa en sangre y la insulina, pueden estar involucrados. Sin embargo, Betancourt et al. mostró que la reducción del riesgo de cáncer de próstata en pacientes con diabetes podría atribuirse a la disminución de los niveles de testosterona en pacientes con diabetes. Sin embargo, Xu et al. reveló que los factores de alto riesgo preexistentes, como la hiperglucemia u obesidad, se asociaron con un pronóstico precario del cáncer de próstata; Li et al. señaló que la hiperglucemia aumentó la expresión de miR-301a en las células cancerosas de próstata, promoviendo así la transición del ciclo celular G1/S in vivo y acelerando la proliferación celular; Biernacka et al. se encontró que la glucosa alta inhibía la eficacia de la apoptosis inducida por docetaxel en las células cancerosas de próstata, lo que puede estar relacionado con la sobreproducción de IGFBP2 mediada por hiperglucemia. Esta es la controversia sobre la relación entre la hiperglucemia y el cáncer de próstata. Algunos investigadores creen que los pacientes con diabetes tienen un menor riesgo de cáncer de próstata. Sin embargo, otros creen que la diabetes o la hiperglucemia pueden promover la progresión del cáncer de próstata al promover la proliferación de células tumorales e inhibir la apoptosis de las células tumorales. Este último punto de vista es consistente con el impacto de la diabetes o la hiperglucemia en otros tipos de cáncer (como cáncer de mama, hígado, páncreas, colorrectal, vejiga, endometrio, etc.).).

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