Dosis Altas de tiamina Oral Mejora los Síntomas de la cefalea en Racimos Crónica

Resumen

La cefalea en racimos es un trastorno primario doloroso poco frecuente que se presenta en patrones episódicos o crónicos. Varios autores encontraron que el hipotálamo, la región cerebral que regula la función endocrina y el sistema autonómico, está involucrado en la fisiopatología de la cefalea en racimos. Algunos autores han encontrado en pacientes afectados por esta enfermedad anormalidad en el metabolismo de la glucosa. Considerando el papel de la tiamina en la función cerebral, en el metabolismo energético y en la modulación del dolor, tratamos a un paciente afectado por cefalea en racimos con dosis altas de tiamina oral. Presentamos a un hombre de 41 años que sufría de cefalea en racimos crónica primaria desde la edad de 15 años. El paciente comenzó la terapia oral con dosis altas de tiamina en diciembre de 2016. La suplementación oral de tiamina condujo a una mejora dramática de los síntomas. La terapia fue eficaz para revertir todos los síntomas de la enfermedad. Nuestra observación sugiere que una deficiencia de tiamina debida a anomalías enzimáticas o a una disfunción de la circulación de tiamina en el espacio intracelular podría causar un deterioro selectivo neuronal en los centros involucrados en esta enfermedad y podría tener un papel importante en la patogénesis de los síntomas de la cefalea en racimos.

1. Introducción

La cefalea en racimos (HC) es una cefalea primaria, caracterizada por ataques recurrentes de corta duración (15 a 180 minutos) de dolor periorbital unilateral extremadamente severo junto con signos autónomos ipsilaterales (lagrimeo, congestión nasal, ptosis, miosis, edema del párpado y enrojecimiento del ojo). Aún no se conocen los mecanismos causales precisos. Varios autores encontraron que el hipotálamo, la estructura que regula la función endocrina y el sistema autonómico, está involucrado en la fisiopatología de la CH . No hay terapia para la CH. Sin embargo, hay algunos tratamientos eficaces tanto para los ataques dolorosos agudos como para los tratamientos profilácticos. El curso de la enfermedad es impredecible. Si la CH no tiene períodos de regresión, se puede definir como cefalea en racimos crónica (CCH) .

Algunos autores encontraron en pacientes con CH anomalías del metabolismo cerebral de la glucosa, hipometabolismo en el área cerebelopontina, corteza cingulada anterior perigenual y corteza prefrontal y orbitofrontal durante y fuera de combate . Los mismos autores supusieron que una disminución del metabolismo determina una modulación descendente deficiente de los circuitos antinociceptivos en pacientes con HC.

Recientemente, otros autores especularon que la tiamina podría tener un papel importante en el alivio de la migraña . En nuestro estudio previo sobre el tratamiento de los síntomas extraintestinales de la colitis ulcerosa, describimos el caso de un paciente que presentaba episodios semanales de migraña, que retrocedía completamente con altas dosis de tiamina . El mismo tratamiento demostró eficacia para aliviar el dolor en la fibromialgia .

Los procesos dependientes de tiamina son críticos en el metabolismo de la glucosa, y estudios recientes implican un papel de estos procesos en el estrés oxidativo, el procesamiento de proteínas, la función peroxisomal y la expresión génica . La deficiencia primaria de tiamina es causada por una ingesta inadecuada de tiamina. La deficiencia secundaria de tiamina es causada por el aumento de la demanda, la absorción alterada o el metabolismo alterado. En los alcohólicos, muchos mecanismos contribuyen a la deficiencia de tiamina. La deficiencia de tiamina causa el síndrome de Beri-Beri y de Wernicke-Korsakoff .

Hemos estado tratando a varios pacientes afectados por diferentes enfermedades neurodegenerativas, esporádicas o genéticas, con dosis altas de tiamina . Los resultados favorables en los síntomas motores y no motores que obtuvimos hasta ahora nos llevaron a pensar que los síntomas de otras enfermedades neurológicas también podrían ser causados por una deficiencia de tiamina focal intracelular. Esta deficiencia podría estar relacionada con una disfunción del transporte de tiamina o con anomalías enzimáticas estructurales.

Planteamos la hipótesis de que las anomalías del metabolismo energético cerebral en la CH podrían estar relacionadas con la deficiencia neuronal selectiva de tiamina en los centros que participan en esta enfermedad. Además, hemos decidido tratar con altas dosis de tiamina a un paciente afectado por CCH para aclarar el efecto potencial de la tiamina en la terapia de la enfermedad.

Se obtuvo el consentimiento informado por escrito del paciente. El estudio no requirió la aprobación del Comité de Ética según las observaciones retrospectivas locales.

2. Presentación del caso

El paciente es de sexo masculino, de 41 años y de 95 kg de peso. El primer ataque de dolor de cabeza periorbital derecho fue a la edad de 15 años (en 1991), algunos días después de un accidente de motocicleta.

Este primer ataque duró aproximadamente una hora; se repitió todos los días, pero en diferentes momentos del día durante aproximadamente una semana. El dolor periorbital unilateral severo siempre se asoció con agitación y signos autonómicos ipsilaterales (lagrimeo, congestión nasal, ptosis, edema del párpado y enrojecimiento del ojo). Estos episodios duraron una semana y no ocurrieron durante algunos años. Unos tres años más tarde, a la edad de 18 años, los ataques de dolor de cabeza reaparecieron con una frecuencia de dos o tres al día durante 15 días. Posteriormente, estos ataques se produjeron aproximadamente cada año o año y medio, con dos ataques por día en un período de dos semanas. Ningún tratamiento profiláctico utilizado actualmente (verapamilo, carbonato de litio, topiramato, ácido valproico, gabapentina y baclofeno) ha dado beneficios. Ninguna terapia que incluyera oxígeno, octreotida, anestésicos locales, dihidroergotamina o indometacina fue útil para el tratamiento de ataques agudos. A partir de los 20 años, el paciente comenzó a usar Sumatriptán (el único medicamento que se demostró eficaz) en una inyección subcutánea de 6 mg que, en 10 a 20 minutos, pudo detener el único ataque cuyo dolor era intolerable. Sin embargo, con el tiempo, la frecuencia de los ataques de cefalea se intensificó, hasta que el paciente tenía 32 años de edad, cuando la frecuencia de los ataques de cefalea se volvió diaria (de tres a cuatro por día) y todavía se trataron con Sumatriptán. Ningún otro medicamento ha sido eficaz en la prevención y el tratamiento de ataques individuales. En raras ocasiones, el dolor de cabeza apareció en el área de la cabeza izquierda. Esta situación duró seis años, hasta 2013, cuando, tras la extracción de un diente encerrado en el hueso maxilar derecho, los ataques de cefalea desaparecieron durante tres años. En enero de 2016, los racimos reaparecieron diariamente (4-5 ataques), siempre con las mismas características y sin ningún período sin dolor de cabeza hasta finales de diciembre de 2016, cuando el paciente comenzó el tratamiento que propusimos. Durante el período de septiembre a diciembre de 2016, el paciente también tomó 75 mg de prednisona al día, por vía oral, sin ningún beneficio. La dieta del paciente era gratuita, sin alcohólicos.

El diagnóstico de CH ha sido confirmado por todos los principales centros para el tratamiento de la cefalea en Italia (Instituto Nacional de Neurología Carlo Besta de Milán, Hospital S. Raffaele de Milán y en Roma). El diagnóstico de CH se basó en la historia clínica, el examen físico y la Resonancia Magnética Nuclear (RMN). En nuestro primer examen, el cuadro clínico del paciente correspondía a la clasificación de la ICD3.

Las investigaciones bioquímicas y hematológicas comunes fueron normales, así como el electroencefalograma, la resonancia magnética cerebral y el examen neurológico. El nivel plasmático de tiamina fue de 64 microg / L (valor normal: 28-85).

Se realizó la escala de calidad de vida de cefalea en racimos (CHQ, por sus siglas en inglés) . CHQ es una escala de clasificación que evalúa cuánto influye el dolor de cabeza en la calidad de vida del paciente. Se compone de 28 ítems y su puntuación total varía de 28 a 140 puntos ( 28 = cefalea en racimos no influye en la calidad de vida; 140 = cefalea en racimos influye al máximo en la calidad de vida). Además, el paciente también realizó la prueba de la Escala Analógica Visual (EVA), que mide cuánto está satisfecho con su vida. Esta prueba pide al paciente que exprese un valor entre 0 (completamente insatisfecho) y 100 (completamente satisfecho) con respecto a su calidad de vida general. Antes de iniciar la terapia con tiamina, la puntuación de CHQ era de 107 puntos y la puntuación de EVA de 40 puntos (ver Tabla 1).

Antes de Después
(1) ¿es evitar que salir de la casa? 4 1
(2) ¿Evitó hacer planes debido a la imprevisibilidad de CH, por ejemplo, vacaciones? 5 1
(3) ¿te sientes capaz de completar tareas en el trabajo? 4 1
(4) ¿usted tiene dificultad para involucrarse en actividades de ocio, por ejemplo, cine, teatro, etc? 4 1
(5) ¿Evitó lugares concurridos y ruidosos, por ejemplo, transporte público, pubs, etc.? 5 1
(6) ¿Sintió que la gravedad de la cefalea en racimos afectaba sus actividades diarias? 5 1
(7) ¿Ha estado menos involucrado en asuntos familiares, por ejemplo, interacciones con niños, planificación de vacaciones? 4 1
(8) Han sido incapaces de socializar/pasar tiempo con amigos y familia? 4 1
(9) ¿Ha sido incapaz de alcanzar sus objetivos diarios y llevar a cabo rutinas y tareas? 4 1
(10) Hizo sentirse menos respetada por los demás? 3 1
(11) ¿tienes problemas con las relaciones personales más cercanas? 3 1
(12) ¿Sintió que era una carga para su familia y amigos? 3 1
(13) ¿Se sintió cohibido e incómodo con su apariencia después de un ataque de cefalea en racimos (p. ej. hinchazón, enrojecimiento de los ojos y sudoración facial, etc.)? 4 1
(14) ¿siente que los demás son desdeñosos de su dolor de cabeza en racimo? 3 1
(15) ¿se siente agresivo? 3 1
(16) ¿Se sintió mal consigo mismo, perdió la confianza en sí mismo o se sintió inútil? 2 1
(17) ¿tenías ganas de hacerse daño a sí mismo o de suicidio? 2 1
(18) ha estado irritable, impaciente o menos tolerante? 3 1
(19), ha sido usted olvidadizo por ejemplo, citas perdidas? 4 1
(20) Han sido incapaces de cuidar de su apariencia (por ejemplo, tomar un baño, maquillarnos, cambiar de vestir, etc)? 3 1
(21) ¿te sientes aislado, solitario o vulnerables? 3 1
(22) ¿crees que el dolor es insoportable si no se trata? 5 1
(23) ¿le da miedo que el dolor de cabeza no desaparece? 5 1
(24) ¿te sientes sin energía y constantemente cansado? 4 1
(25) ¿usted se siente somnoliento, cansado o menos capaces de concentrarse debido a los ataques nocturnos de CH? 5 1
(26) ¿Tuvo problemas para concentrarse, por ejemplo, leer papel, ver televisión, etc.? 5 1
(27) Ha sido incapaz de pensar con claridad? 4 1
(28) ¿usted se siente tenso o ansioso? 4 1
puntuación Total: …/140 107 28
VAS: mide hasta qué punto la persona está satisfecho de su vida (0 = totalmente insatisfecho; 100 = totalmente satisfecho). La puntuación de nuestro paciente fue de 40 antes de la terapia y de 100 después de la terapia con tiamina.
la Tabla 1
el grupo de cabeza escala de calidad de vida (CHQ). La tabla indica la frecuencia con la que la cefalea en racimos influye en los eventos indicados en las preguntas siguientes. Escala de Linkert (da un valor numérico a cada respuesta): nunca = 1; ocasionalmente = 2; a veces = 3; a menudo = 4; siempre = 5. Cuanto mayor sea la puntuación, mayor será la influencia negativa del dolor de cabeza en la calidad de vida del paciente. La escala va de 28 (el dolor de cabeza no influye en la vida del paciente) a 140 (lo influye al máximo).

empezamos tiamina tratamiento con una dosis oral de 250 mg por la mañana. Cada 3 días se aumentó la dosis en 250 mg hasta la dosis de 750 mg. Se siguió este procedimiento de aumentar la dosis porque incluso las dosis bajas en individuos normales o en individuos que no necesitan suplementos vitamínicos pueden mostrar efectos secundarios como taquicardia, ansiedad y dificultades para conciliar el sueño . El paciente repitió la escala de examen neurológico CHQ de la vida un mes después del inicio de la terapia (ver Tabla 1). El paciente presentó una mejoría progresiva de los síntomas. Los episodios de cefalea disminuyeron en frecuencia hasta que desaparecieron por completo en 10 días. Posteriormente, como a veces el paciente informó de episodios a corto plazo descritos como «un peso en la cabeza», la dosis se aumentó a un gramo por día. Esto, sin embargo, causó la recurrencia de un episodio de dolor de cabeza cada mañana a las 4 en punto, perfectamente a tiempo. La reducción de la dosis a 750 mg / día causó la ausencia total de ataques de cefalea.

En marzo de 2017, el paciente había sido invitado a suspender el tratamiento para verificar si los ataques de cefalea reaparecerían, pero el paciente se negó a detener la terapia de dosis altas de tiamina, preocupándose de que el dolor y otros síntomas pudieran regresar. En mayo de 2017, el paciente olvidó accidentalmente traer la tiamina durante unas vacaciones cortas. Aproximadamente 48 horas después de la última dosis de tiamina, tuvo un típico ataque de dolor de cabeza que duró unos 60 minutos. El dolor fue fuerte pero ligeramente atenuado y, por lo tanto, tolerable en comparación con episodios anteriores. Más tarde, el paciente comenzó una dieta adelgazante y redujo la dosis diaria de tiamina a 500 mg sin ninguna recurrencia.

3. Discusión

Nuestro paciente afectado por CCH ha sido tratado con tiamina con beneficio. Varios años antes, el paciente fue diagnosticado con CH de muchos centros de neurología de excelencia en Italia. Las características clínicas, en particular las características de la cefalea, la duración de los ataques (que duraron más de 30 minutos antes de la terapia con dosis altas de tiamina), los síntomas secundarios y la ausencia de mejoría con el tratamiento con indometacina (típico de otro tipo de cefalea, denominada migraña paroxística crónica), confirman el diagnóstico de CCH.

También hubo una relación temporal entre la suplementación con tiamina y la mejoría de la cefalea, y hubo un vínculo temporal entre la suspensión del tratamiento y el retorno de los ataques. El paciente tuvo una respuesta favorable a la tiamina. Estos datos pueden sugerir que cualquier anomalía en los procesos dependientes de tiamina podría superarse mediante un transporte mediado por difusión a concentraciones elevadas de tiamina. En presencia de deficiencia de tiamina, la respuesta al tratamiento se considera diagnóstica . La respuesta de los síntomas neurológicos a la suplementación con tiamina en pacientes con concentraciones normales de tiamina en plasma podría explicarse si se hace referencia a una forma de deficiencia de tiamina debida a una anomalía enzimática estructural o a disfunciones del transporte o la circulación de tiamina en el espacio intracelular . Un gran número de datos recientes mostraron que las acciones de la tiamina no se limitan solo a un papel coenzimático, sino que incluso sus funciones no coenzimáticas son relevantes, particularmente en la neuroprotección y, luego, en las enfermedades neurodegenerativas . Los trastornos genéticos o esporádicos del metabolismo de la tiamina que conducen a enfermedades neurológicas se pueden tratar con altas dosis de tiamina . Se desconoce el mecanismo exacto de respuesta a la tiamina en estos pacientes.

La tiamina en dosis altas por vía oral fue eficaz para revertir los síntomas de la HC. Sin embargo, el dolor (y los trastornos relacionados) no es un síntoma de la deficiencia clásica de tiamina. En los circuitos neuronales que controlan las entradas sensoriales, una disfunción severa de los procesos dependientes de tiamina podría producir estos síntomas disfuncionales.

Hay un número creciente de informes sobre los efectos de la tiamina y sus derivados, benfotiamina y monofosfato o pirofosfato de tiamina, en el proceso de modulación del dolor, tanto en modelos animales como en estudios en humanos; en estos informes, el tratamiento con tiamina mejoró el alivio del dolor y apoyó este otro papel no coenzimático de la tiamina .

Estas observaciones clínicas y experimentales permitieron suponer que los síntomas que presentan CCH podrían derivar de una deficiencia focal de tiamina que determina un deterioro selectivo neuronal. La administración de una gran cantidad de vitamina B1 oral aumenta el transporte pasivo intracelular de la tiamina y, por lo tanto, los síntomas disminuyen cuando los procesos dependientes de tiamina vuelven a niveles fisiológicos . Este efecto de la tiamina en enfermedades neurológicas de larga duración al revertir los síntomas clínicos probablemente no esté directamente relacionado con la regulación del metabolismo de la glucosa y sugiere una disfunción neuronal en lugar de una neurodegeneración.

Mientras escribimos este informe, el paciente mantiene las mismas condiciones clínicas, sin efectos secundarios. Esperamos que el uso de dosis altas de tiamina durante toda la vida en individuos afectados por CH pueda permitir mantener los ataques bajo control y limitar la progresión de la enfermedad. En la literatura, no se mencionan los efectos adversos relacionados con la tiamina, incluso a dosis altas y durante períodos de tiempo muy largos . Sin embargo, habíamos observado que, en un paciente afectado por colitis ulcerosa con fatiga, taquicardia leve e insomnio, aparecía un aumento de la dosis para alcanzar un mejor resultado. Al reducir la dosis, la taquicardia se revirtió en unos pocos días . Cuando la dosis de tiamina es excesiva para la necesidad del paciente, el paciente puede experimentar agitación, insomnio y la reaparición de los síntomas neurológicos revertidos anteriormente, como se observó durante el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, incluidas la enfermedad de Parkinson, la ataxia de Friedreich y la distonía (datos personales aún no publicados). En el caso de nuestro paciente tratado de CH, el aumento de las dosis de tiamina también llevó a la reaparición de los síntomas neurológicos. El mecanismo que puede llevar a tal manifestación de síntomas previamente desaparecidos no está claro. Las condiciones neurológicas previas se restauraron mediante la reducción de la dosis de vitaminas.

En conclusión, creemos que nuestro informe representa una importante contribución a la cuestión; no obstante, se necesita más experiencia para confirmar la presente observación.

4. Puntos de aprendizaje

En la literatura no se menciona que la deficiencia de tiamina pueda desempeñar un papel en la patogénesis de los síntomas de la enfermedad de conglomerados.

Las anomalías en los procesos dependientes de tiamina podrían superarse mediante un transporte mediado por difusión a concentraciones supernormales de tiamina.

La cefalea en racimos parece responder a dosis altas de tiamina. Los síntomas de cefalea en racimos podrían reducirse sustancialmente o incluso cancelarse con una terapia simple, económica, inocua, rápida y altamente efectiva.

Aprobación ética

El estudio no requirió la aprobación del Comité Ético según las observaciones retrospectivas locales.

Consentimiento

El paciente dio su consentimiento firmado para el reporte del caso.

Conflictos de intereses

Este estudio no tiene conflictos de intereses.

Contribuciones de los autores

A. Costantini concibió el estudio. Todos los autores colaboraron igualmente en la redacción y finalización de este manuscrito y en la lectura y aprobación del manuscrito final.

Agradecimientos

Los autores agradecen a Iara Tundo la colaboración.

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