Antibióticos: Cómo y por qué Benefician el Cuidado del Acné y la Rosácea

El acné y la rosácea son trastornos inflamatorios crónicosque se cree que son principalmente infecciosos.Sin embargo, la evidencia de los últimos años indica que mucho más que la inflamación de microorganismos desempeña un papel clave en la patogénesis de estos trastornos.1 Coincidiendo con el énfasis reciente en la inflamación, ha habido una mayor dependencia de los agentes antibióticos, que ahora sabemos que confieren efectos antiinflamatorios. En los últimos 10 años, las prescripciones de antibióticos orales por dermatólogos y no dermatólogos han seguido aumentando. Los antibióticos más comúnmente recetados en dermatología son las tetraciclinas, de las cuales las moléculas de segunda generación doxiciclina y minociclina son las más prominentes. Mientras que los antibióticos se pueden usar en una variedad de afecciones dermatológicas, es probable que la doxiciclina y la minociclina se usen tanto o más por sus propiedades antiinflamatorias como por sus efectos antimicrobianos.

A medida que los investigadores se esfuerzan por aprender más sobre el papel específico de la inflamación en la etiología de la acné y la rosácea, los médicos deben estar al tanto de los nuevos desarrollos y prepararse para adaptarse a condiciones terapéuticas cambiantes. En el futuro, proporcionaré una actualización de la investigación sobre antibióticos en el cuidado del acné y la rosácea, con un enfoque particular en los efectos antiinflamatorios de los antibióticos. También comentaré las formulaciones de novel que pueden ser especialmente beneficiosas para los pacientes.

Desafíos terapéuticos y problemas de resistencia

En comparación con la tetraciclina, la doxiciclina y la minociclina proporcionan beneficios importantes, incluida una dosis menos frecuente y una mayor seguridad.2 Sin embargo, ciertos efectos secundarios potenciales de esta clase, como las preocupaciones GIC, la tinción de dientes en desarrollo en niños,la candidiasis y la fotosensibilidad, siguen siendo preocupantes.2,3,4 Probablemente una de las principales desventajas del uso de minociclina es la posible tinción azul/gris de la piel, la esclerótica, los dientes y las uñas.5 Cada vez se ha prestado más atención al riesgo de desarrollo de autoanticuerpos,incluidos anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos antineutrófilos citoplásmicos (ANCA) y anticuerpos antifosfolípidos, asociados con minociclina, con o sin síntomas clínicos asociados.4

Aunque los efectos secundarios graves asociados con las tetraciclinas de segunda generación son raros, merecen ser considerados.Todas las tetraciclinas, pero especialmente la minociclina, pueden estar asociadas con hipertensión intracraneal benigna con mareos, letargo, dolores de cabeza,náuseas y vómitos asociados con fotofobia,diplopía y papiledema. La tinción de los dientes puede ocurrir con estos agentes, y no se recomiendan en niños menores de ocho años.

Aunque se percibió que las tasas de acontecimientos adversos eran similares entre la doxiciclina y la minociclina, una revisión de los datos publicados muestra una ventaja para la minociclina.2 En los datos de ensayos clínicos publicados entre 1966 y 2003, las tasas de acontecimientos adversos notificados variaron de 0 a 61% para la toxiciclina y de 11,7 a 83,3% para la minociclina.La mayoría de los EA asociados con la doxiciclina estaban relacionados con quejas gastrointestinales, mientras que la minociclina tenía principalmente quejas del SNC o del GI.De manera similar, la evaluación de los informes MedWatch de la FDA de 1998 a 2003 encontró una tasa de eventos adversos de 13 por millón de nuevas recetas de doxiciclina y 72 por millón de nuevas recetas de minociclina.2

La minociclina se asocia con síndrome de hipersensibilidad potencialmente mortal o Reacción Farmacológica con Esosinofilia y Síntomas Sistémicos (DRESS).6 Un análisis retrospectivo de 15 casos de tratamiento ingresados en la UCI en Francia encontró que la minociclina era causativa en tres casos. Los tres pacientes experimentaron insuficiencia renal, y dos de esos tres pacientes murieron. Sobre la base de su análisis de estos casos y de otras bases de datos, los autores recomiendan que la minociclina se considere un medicamento de «mayor riesgo».12 Aunque los factores predictivos y pronósticos no están bien definidos, la evidencia de otra revisión reciente de las reacciones de hipersensibilidad en pacientes africanos y africanos-americanos sugiere que el riesgo de tratamiento puede estar asociado con una exposición prolongada a la minociclina y la posterior acumulación del medicamento en plasma y piel.7

Resistencia a los antibióticos. Además de los acontecimientos adversos asociados al tratamiento, el uso de antibióticos tópicos y oralantibióticos a dosis estándar (a concentraciones inhibitorias mínimas o superiores) se asocia con el riesgo de resistencia a los antibióticos. El problema de la resistencia ha sido especialmente bien documentado en el manejo del acné y se ha relacionado con el fracaso del tratamiento resultante.8 Sin embargo, la resistencia no se limita al Propionibacterium acnes (P acnes). Los investigadores han identificado cepas resistentes de Staphylococcusepidermidis, 9-11 entre los pacientes con acné tratados con oraleritromicina. Otro estudio de pacientes con acné demostró que la terapia antibiótica sistémica estaba asociada con la colonización y resistencia de Streptococcus pyogenes en la orofaringe. Mientras que solo el 20 por ciento de los cultivos de piógenes de individuos no tratados con antibióticos eran resistentes a al menos una tetraciclina,el 85 por ciento de los cultivos de pacientes tratados con antibióticos demostraron resistencia.12

Las estrategias propuestas para reducir el riesgo de resistencia consisten en limitar el uso de antibióticos orales y tópicos,utilizar estos agentes en combinación con agentes antimicrobianos inhibidores, como el benzoilperóxido, o administrar antibióticos a niveles inferiores a la concentración inhibitoria mínimaMICmica. La CIM es la concentración plasmática que se debe alcanzar para que un agente antibiótico inhiba o mate bacterias. La CMI es específica para cada agente antibiótico. El uso continuo de antibióticos de baja dosis contribuye al desarrollo de resistencia.13

Efectos antiinflamatorios

A pesar de las preocupaciones de resistencia y efectos adversos,los antibióticos han demostrado ser más útiles para los efectos antiinflamatorios asociados con su uso.Las directrices de la Alianza Global para Mejorar los resultados en la Terapia del Acné destacan los hallazgos del componente inflamatorio del acné. Ahora se ha demostrado que los cambios inmunitarios y las respuestas inflamatorias preceden a la comedogénesis.14 En una investigación reciente de vivor sobre la fisiopatología del acné y las cicatrices asociadas, se encontró un marcado aumento de las transcripciones de genes de citoquinas inflamatorias en lesiones activas, incluyendo TNF-α e IL-1β.15 Estas citocinas proinflamatorias amplifican los caminos de señalización NF-κβ. Estos informes sugieren que el acné es una enfermedad mediada no solo por bacterias, sino también por procesos inflamatorios.

El hecho de que los antibióticos de tetraciclina confieran efectos tanto antimicrobianos como antiinflamatorios explica su utilidad en el tratamiento del acné.Tanto la minociclina como la doxiciclina son agentes lipofílicos que demuestran una mejor permeabilidad tisular que la tetraciclina, lo que aumenta su beneficio terapéutico.16

La minociclina y la doxicilina parecen ofrecer una eficacia similar en el tratamiento del acné. Una revisión sistemática de los ensayos clínicos de 1962 a 2006 fracasó en identificar una diferencia significativa en la reducción de lesiones inflamatorias o no inflamatorias entre los pacientes tratados con doxiciclina y los tratados con minociclina.17 En un estudio cabeza a cabeza en el que se aleatorizó a 64 pacientes para que recibieran doxiciclina o minociclina 50 mg dos veces al día durante cuatro semanas y luego una vez al día durante las ocho semanas siguientes,18 los dos fármacos tenían una eficacia equivalente. En otro ensayo comparativo, en el que participaron 34 pacientes aleatorizados para tratamiento con doxiciclina 50 mg una vez al día o minociclina 50 mg dos veces al día, los fármacos nuevamente tuvieron una eficacia similar.19

Dada su eficacia equivalente, la selección de un agente a menudo depende de la evaluación del paciente específico y del prescriptor de los riesgos relativos para el desarrollo de efectos adversos asociados al tratamiento.En pacientes con inflamación moderada a grave, no se debe retrasar el inicio de la terapia sistémica adecuada. El tratamiento dirigido a reducir la inflamación puede reducir el riesgo de cicatrices e hiperpigmentación post-inflamatoria.20

Los antibióticos orales también se han utilizado eficazmente en el tratamiento de la rosácea desde la década de 1960.21 La oxiciclina y otras tetraciclinas han demostrado producir una serie de efectos antiinflamatorios que pueden contribuir a sus efectos beneficiosos en pacientes con rosácea. Las tetraciclinas, generalmente clasificadas como antibióticos, tienen una gama de efectos terapéuticos que son independientes de los mecanismos antimicrobianos. De hecho, las tetraciclinas tienen aplicaciones actuales o teóricas en periodontitis,artritis, osteoporosis y cáncer.22-24

Se ha demostrado que la doxiciclina y otras tetraciclinas reducen la producción de interleucina-1beta (IL-1β) (p 25 y pueden reducir la quimiotaxis de neutrófilos.26 Las tetraciclinas también reducen la actividad de la fosfolipasa A2, una familia de enzimas inflamatorias.27 La doxiciclina reduce la generación de especies reactivas tóxicas de oxígeno derivadas de neutrófilos, incluidos el anión superóxido, el peróxido de hidrógeno y el ion hidroxilo.28 Estudios in vitro muestran que la doxiciclina puede reducir la producción de óxido nítrico por células epiteliales a concentraciones tan bajas como 3 µg/ml.También se ha demostrado que la 29doxiciclina reduce la angiogenesisina en modelos animales.

La apreciación de los efectos antiinflamatorios de las tetraciclinas puede atribuirse a la investigación con análogos de tetraciclina modificada químicamente (CMT).Hay al menos 10 CMTs, modificados para que el grupo dimetilamino de la posición carbono-4 (la cadena lateral requerida para la actividad antimicrobiana) se elimine. Estos análogos no proporcionan efectos antimicrobianos, pero inhiben la síntesis de colagenasa y otras metaloproteinasas de matriz y citoquinas regulatorias descendentes en modelos animales.22-25

Conclusión

Si bien los patógenos del acné y la roscea no se comprenden completamente, las investigaciones científicas cada vez más expresan la importancia de los antibióticos sistémicos como agentes terapéuticos en el tratamiento de ambas afecciones.2-5 Además, los nuevos datos indican que el uso generalizado de antibióticos orales está asociado a una disminución significativa del gasto total anual en prescripción.30 A medida que los avances en la formulación están sin duda allanando el camino para que los agentes antibióticos más eficaces desempeñen un papel más importante en la terapia con acné y rosácea (Tabla 1), las capacidades de los médicos para comprender y manejar estas afecciones continuarán evolucionando.

Consejos para llevar a casa

A pesar de las preocupaciones de resistencia y efectos adversos, los antibióticos han demostrado ser más útiles para los efectos antiinflamatorios asociados con su uso. Dada la eficacia equivalente de la oxiciclina y la minociclina, la selección de un agente a menudo depende de la evaluación del paciente específico y del prescriptor de los riesgos relativos para el desarrollo de acontecimientos adversos asociados al tratamiento. A medida que los avances en la formulación están allanando el camino para que los agentes antibióticos más eficaces desempeñen un papel cada vez mayor en la terapia del acné y la rosácea, la capacidad de los médicos para comprender y manejar estas condiciones seguirá evolucionando.

Dr. Kircik se ha desempeñado como investigador, consultor, orspeaker para Allergan, Coria, Dermik, Galderma,Stiefel/GSK, Intendis, Medicis, Obagi,Orthermatologics y Triax.

Leon Kircik, MD, FAAD es Director de DermResearch, PLLC y Physicians Skin Care, PLLC.Es Profesor Clínico Asociado de Dermatología en el Centro Médico Mount Sinai y en la Escuela Universitaria de Medicina de India.

  1. Fleischer AB Jr. Inflamación en la rosácea y el acné: Implicaciones para el cuidado del paciente. J DrugsDermatol. Junio de 2011;10 (6): 614-20.
  2. Smith K, Leyden JJ. Seguridad de la doxiciclina y la minociclina: una revisión sistemática. Clin Ther.2005 Sep; 27(9): 1329-42.
  3. Sloan B, Scheinfeld N. The use and safety of doxycycline hyclate and other second generationt.etraciclinas. Experto en Drogas Opin Saf. 2008 7(5):571-577.
  4. El-Hallak M, Giani T, Yeniay BS, Jacobs KE, Kim S, Sundel RP, Dedeoglu F. Minociclina-i crónica.autoinmunidad inducida en niños. J Pediatr. 2008 Sep; 153 (3): 314-9.
  5. Sloan B, Scheinfeld N. The use and safety of doxycycline hyclate and other second generationtetraciclines. Experto en Drogas Opin Saf. 2008 7(5):571-577.
  6. Eshki M, Allanore L, Musette P, Milpied B, Grange A, Guillaume JC, Chosidow O, Guillot I, Paradis V, Joly P, Crickx B, Ranger-Rogez S, Descamps V. Análisis a doce años de varios casos de reacciones a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos: una causa de fallo multiorgánico imprevisible. Arch Dermatol. 2009 Jan;145 (1): 67-72.
  7. Maubec E, Wolkenstein P, Loriot MA, Wechsler J, Mulot C, Beaune P, Revuz J, Roujeau JC.DRESS inducido por minociclina: evidencia de acumulación del fármaco culpable. Dermatología.2008;216(3):200-4.
  8. Eady AE, Cove JH, Layton AM. ¿Es clínicamente relevante la resistencia a los antibióticos en la propionibacteria cutánea? Implicaciones de la resistencia para pacientes con acné y prescriptores. Am J ClinDermatol. 2003;4(12):813-31.
  9. Nishijima S, Akamatsu H, Akamatsu M, et al. La susceptibilidad a los antibióticos de Propionibacterium acnes y Staphylococcus epidermidis aislada del acné. J Dermatol.1994 Mar; 21 (3): 166-71.
  10. Nishijima S, Kurokawa I, Katoh N, Watanabe K. La bacteriología del acné vulgar y la susceptibilidad antimicrobiana de Propionibacterium acnes y Staphylococcus epidermidis aisladas de lesiones de acné. J Dermatol. Mayo de 2000;27(5):318-23.
  11. Dreno B, Reynaud A, Moyse D, et al. Eritromicina: resistencia al acné bacteriano cutáneo de floraína. Eur J Dermatol. 2001 Nov-Dec;11(6): 549-53.
  12. Levy RM, Huang EY, Roling D, et al. Efecto de los antibióticos en la flora orofaríngea en pacientes hospitalizados con acné. Arch Dermatol. 2003 Apr; 139 (4): 467-71.
  13. Berman B, Perez OA, Zell D. Actualización sobre rosácea y dosis antiinflamatorias de doxiciclina.Drogas Hoy (Barc). 2007 Jan; 43 (1): 27-34.
  14. Do TT, Zarkhin S, Orringer JS, Nemeth S, Hamilton T, Sachs D, Voorhees JJ, Kang S.La alineación asistida por computadora y el seguimiento de las lesiones del acné indican que la mayoría de las lesiones inflamatorias surgen de comedones y de novo. J Am Acad Dermatol. 2008 Apr; 58 (4): 603-8.
  15. Kang S, et al. Inflamación y Degradación de la Matriz Extracelular Mediada por Factores de Transcripción Activados Factor Nuclear-B y Proteína Activadora-1 en Lesiones Inflamatorias de Acné en Vivo. Am J Pathol 2005, 166: 1691-1699.
  16. Saivin S, Houin G. Farmacocinética clínica de doxiciclina y minociclina. ClinPharmacokinet. 1988 Dec;15 (6): 355-66.
  17. Simonart T, Dramaix M, De Maertelaer V. Eficacia de las tetraciclinas en el tratamiento de acnevulgaris: una revisión. Br J Dermatol. 2008 Feb;158 (2): 208-16.
  18. Olafsson JH, Gudgeirsson J, et al. Doxiciclina versus minociclina en el tratamiento de acne vulgaris: un estudio doble ciego. Revista de Tratamiento Dermatológico. 1989 1:15-17.
  19. Harrison PV. Una comparación de doxiciclina y minociclina en el tratamiento del acné vulgar.Clin Exp Dermatol. 1988 Jul;13 (4): 242-4.
  20. Zaenglein AL. Haciendo el caso para el tratamiento temprano del acné. Clin Pediatr (Phila). 2010Jan; 49 (1): 54-9.
  21. Sneddon IB. Participación en un ensayo clínico de tetraciclina en rosácea. Br J Dermatol. 1966Dec; 78(12): 649-52.
  22. Golub LM, Ramamurthy NS, Llavaneras A, et al. Una traciclina no antitimicrobialtetraciclina (CMT-8) modificada químicamente inhibe las metaloproteinasas de matriz gingival,la descomposición periodontal y la pérdida ósea extra-oral en ratas ovariectomizadas. Ann N Y Acad Sci. 1999 30;878:290-310.
  23. Ramamurthy NS, Rifkin BR, Greenwald RA, et al. Inhibición de la pérdida ósea mediada de metaloproteína de matriz en ratas: una comparación de 6 tetraciclinas modificadas químicamente.J Periodontol. 2002 Jul; 73 (7): 726-34.
  24. Lokeshwar BL, Selzer MG, Zhu BQ, et al. Inhibición de la proliferación celular, invasión, crecimiento tumoral y metástasis por un análogo de tetraciclina oral no antimicrobiano (COL-3) en un modelo de cáncer de próstata ametastásico. Cáncer Int J. 2002 10;98(2):297-309.
  25. Cazalis J, Bodet C, Gagnon G, Grenier D. La doxiciclina reduce la secreción inflamatoria mediadora inducida por lipopolisacáridos en macrófagos y modelos de sangre completa humana ex vivo. JPeriodontol. 2008;79:1762-1768.
  26. Ueyama Y, Misaki M, Ishihara Y, Matsumura T. Effects of antibiotics on human polymorphonuclearleucocyte chemotaxis in vitro. Br J Oral Maxillofac Surg. 1994; 32: 96-99.
  27. Pruzanski W, Stefanski E, Vadas P, McNamara TF, Ramamurthy N, Golub LM. Tetraciclinas no antimicrobianas químicamente modificadas inhiben la actividad de las fosfolipasas A2. J Rheumatol.1998;25:1807-1812.
  28. Akamatsu H, Asada M, Komura J, Asada Y, Niwa Y. Efecto de la doxiciclina sobre la generación de especies reactivas de oxígeno: un posible mecanismo de acción de la terapia del acné con doxiciclina.Acta Derm Venereol. 1992;72:178-179.
  29. Hoyt JC, Ballering J, Numanami H, Hayden JM, Robbins RA. La doxiciclina modula la producción de nítricóxido en células epiteliales pulmonares murinas. J Immunol. 2006;176:567-572.
  30. Patel P et al. Medicamentos Dermatol. 2011 Jul;10 (7): 766-71.
  31. Berger RS. Un estudio doble ciego, de dosis múltiples, controlado con placebo, cruzado para comparar la incidencia de molestias gastrointestinales en sujetos sanos que recibieron Doryx R y Vibramicina R. J Clin Pharmacol. 1988 Apr; 28 (4): 367-70.
  32. Story MJ, McCloud PI, Boehm G. Estudio de tolerancia a la doxiciclina. Incidencia de náuseas después de la administración de oxiciclinas a voluntarios sanos: comparación de 2 formulaciones (Doryx’ vsvibramicina’). Eur J Clin Pharmacol. 1991;40(4):419-21.
  33. Bloom BS. Régimen diario y cumplimiento del tratamiento. BMJ. 2001;323:647.
  34. Claxton AJ, et al. Una revisión sistemática de las asociaciones entre los regímenes de dosis y el cumplimiento de la medicación. Clin Ther. 2001;23:1296-1310.
  35. Del Rosso JQ, Webster GF, Jackson M, et al. Dos ensayos clínicos aleatorizados de fase III que evaluaron la dosis antiinflamatoria de doxiciclina (40 mg de doxiciclina, cápsulas de USP) administrada una vez al día para el tratamiento de la rosácea. J Am Acad Dermatol. 2007;56:791-802.
  36. Preshaw PM, Novak MJ, Mellonig J, e al. La doxiciclina subantimicrobial de dosis de liberación modificada mejora la descamación y el alisado radicular en sujetos con enfermedad periodontal. J Periodontol.2008;79:440-452.
  37. Fleischer AB Jr, Dinehart S, Stough D, Plott RT; Grupo de Estudio de Fase 2 de Solodyn; Grupo de Estudio de Fase 3 de SolodinÁmica. Seguridad y eficacia de una nueva formulación de liberación prolongada de minociclina.Cutis. 2006 Oct; 78 (4 Suppl): 21-31.
  38. Plott RT, Wortzman MS. Características clave de biodisponibilidad de una nueva fórmula de liberación prolongada de tabletas de clorhidrato de minociclina. Cutis. 2006 Oct; 78 (4 Suppl): 6-10.

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