Wissenschaftler identifizieren Ursache für Resistenz gegen Durchbruch Brust- und Eierstockkrebs-Medikament

  • Die Ergebnisse könnten es Ärzten ermöglichen, Widerstand vorherzusagen und zu Veränderungen in der Behandlung führen
  • Neue Gen-Editing-Technik verwendet, um Mutation im Zusammenhang mit Resistenz gegen gezielte PARP-Inhibitor-Behandlungen aufzudecken

Wissenschaftler, die von Brustkrebs teilfinanziert wurden, haben nun eine Mutation identifiziert, die Krebszellen Resistenz gegen die Durchbruch-Krebsbehandlung Olaparib und andere PARP-Inhibitoren gibt. Die Studienergebnisse könnten dazu beitragen, vorherzusagen, welche Patienten eine Resistenz gegen PARP-Inhibitoren entwickeln, und es Ärzten ermöglichen, die Behandlung so früh wie möglich zu ändern.Ein Team am Breast Cancer Now Toby Robins Research Centre am Institute of Cancer Research, London – zusammen mit anderen Mitarbeitern – verwendet Gen-editing zu identifizieren, eine spezifische mutation in der PARP1-protein, das verhindert, dass PARP-Hemmer arbeiten.

Tests auf diese Mutation könnten eine weitere Ebene der Personalisierung zu einer bereits gezielten Behandlung hinzufügen – und dabei helfen, Entscheidungen darüber zu treffen, ob PARP-Inhibitoren überhaupt verwendet werden sollen und wann auf andere Medikamente wie platinbasierte Therapien umgestellt werden soll.Die von Breast Cancer Now und Cancer Research UK finanzierte Studie wird heute in der Fachzeitschrift Nature Communications veröffentlicht.

PARP1 ist entscheidend für die Reparatur geschädigter DNA und ein wichtiges Ziel für Olaparib und andere PARP-Inhibitoren. Diese Medikamente sind besonders wirksam bei Patienten, die bereits Schwächen in der DNA–Reparatur aufgrund von vererbten Fehlern in den BRCA-Genen haben – eine Entdeckung, die am Breast Cancer Now Research Center am Institut für Krebsforschung gemacht wurde. Die Wissenschaftler verwendeten neue ‚CRIPSR-Cas9‘ -Gen-Editing-Technologie, um Mutationen in kleinen, gezielten Abschnitten des PARP1-Gens zu erzeugen, und markierten das mutierte Protein mit einem fluoreszierenden Protein, so dass ihre Auswirkungen verfolgt werden konnten.

Mit diesem Ansatz konnten die Forscher die Wirkung spezifischer Mutationen auf PARP1 und auf die Empfindlichkeit von Krebszellen gegenüber PARP-Inhibitoren wie Olaparib und Talazoparib beobachten. Olaparib ist im NHS für Frauen mit Eierstockkrebs erhältlich, die BRCA-Mutationen geerbt haben, und wird derzeit auf Brustkrebs untersucht. Es war das erste zugelassene Krebsmedikament, das gegen einen erblichen genetischen Fehler gerichtet ist. Die Studie identifizierte spezifische PARP1-Mutationen, die die Fähigkeit des Proteins, an DNA zu binden, stören, was bedeutet, dass PARP-Inhibitoren sie nicht mehr an der Stelle der DNA-Schädigung einfangen können.Die Forscher fanden heraus, dass Krebszellen mit bestimmten Mutationen im BRCA1–Gen entgegen ihren ursprünglichen Vorhersagen diesen Verlust der DNA-Reparaturfunktion von PARP1 überleben könnten – was sie resistent gegen PARP-Inhibitoren macht.

Es wird angenommen, dass in diesen Fällen das BRCA1-Gen eine gewisse Funktion beibehält und trotz des Verlusts von PARP1 eine gewisse Restfähigkeit zur Reparatur der DNA bietet.

Die Wissenschaftler betonten, dass weitere Untersuchungen durchgeführt werden müssen, um mehr PARP1-Mutationen bei Patienten zu untersuchen, da in dieser Studie nur ein Beispiel beim Menschen gefunden wurde.Das Team ist auf der Suche, um diese gleiche Gen-editing-Ansatz, um zu untersuchen, wie Resistenz entsteht, um andere Medikamente, und wenn es möglich ist, vorherzusagen, wie schnell diese Resistenz Fortschritte.Studienleiter Professor Chris Lord, Professor für Krebsgenomik im Breast Cancer Now Toby Robins Research Centre am Institute of Cancer Research, London, sagte:

Die Entwicklung von Krebserkrankungen zu arzneimittelresistenten Formen ist eine große Herausforderung, der wir uns stellen müssen, um Krebsbehandlungen zum Laufen zu bringen. Studien wie diese können uns sagen, wie und warum Arzneimittelresistenz auftritt, und uns neue Wege geben, die wahrscheinliche Reaktion auf neuartige zielgerichtete Medikamente vorherzusagen. Wir hoffen, dass unsere Forschung Ärzten helfen wird, von Anfang an das beste Medikament zu verwenden, schnell auf frühe Anzeichen von Resistenzen zu reagieren und die besten Möglichkeiten zu finden, Behandlungen zur Überwindung von Resistenzen zu kombinieren.“

Baroness Delyth Morgan, Chief Executive bei Breast Cancer Now, die zur Finanzierung der Studie beigetragen hat, sagte:

Es ist unglaublich vielversprechend, dass diese Studie genetische Mutationen aufgezeigt hat, die zu einer Resistenz gegen PARP-Inhibitoren führen können, was uns helfen könnte, den Einsatz dieser bahnbrechenden Medikamentenklasse zu maximieren. Die Resistenz gegen Brustkrebsmedikamente ist eine große Hürde, die wir überwinden müssen, wenn wir verhindern wollen, dass Frauen an dieser verheerenden Krankheit sterben. Es ist wichtig, dass wir genau verstehen, wie und wann sich Krebszellen an die Behandlung anpassen und ihnen widerstehen, damit wir den oft schwer fassbaren Krebszellen einen Schritt voraus sind.Die Identifizierung spezifischer Mutationen, die darauf hinweisen, wie wahrscheinlich es ist, dass Brustkrebszellen eine Resistenz gegen PARP-Inhibitoren entwickeln, könnte dazu beitragen, ihre Verwendung in der Klinik zu steuern. Dieser wichtige Befund könnte es Klinikern in Zukunft ermöglichen, festzustellen, wer am meisten von diesen Medikamenten profitieren würde, oder zu verfolgen, wann sie weniger wirksam werden und wann eine Änderung der Behandlung angemessen sein könnte.Studien wie diese, die auf der Entwicklung von PARP-Hemmern als brandneue Behandlungsoption für einige Frauen mit Brustkrebs aufbauen, könnten uns einem noch individuelleren Ansatz zur Behandlung der Krankheit einen Schritt näher bringen.“

Studienautor Dr. Stephen Pettitt, Wissenschaftler für Krebsgenomik im Breast Cancer Now Toby Robins Research Centre am Institute of Cancer Research, London, sagte:

PARP–Inhibitoren sind äußerst aufregende neue Medikamente, die besonders bei Frauen mit BRCA-Mutationen wirksam sind – aber leider wie bei vielen anderen Behandlungen ist es üblich, dass Krebszellen schließlich Resistenzen entwickeln.

Unsere Studie hat einen der Gründe entdeckt, warum Resistenzen gegen PARP-Inhibitoren wie Olaparib auftreten können. Tests auf die von uns identifizierten Mutationen könnten Frauen mit Brust- und Eierstockkrebs eine noch individuellere Behandlung bieten, indem Ärzte beurteilen können, ob und wie lange Olaparib angewendet werden sollte.“

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