About-face über die metabolischen Nebenwirkungen von Rapamycin | Lost World

Rapamycin, ein Inhibitor des mTOR-Signalwegs, kann die Lebensdauer verlängern und den altersbedingten Funktionsverlust bei Mäusen verbessern und damit den ersten Beweis dafür liefern, dass ein pharmazeutischer Wirkstoff den Alterungsprozess bei Säugetieren verlangsamen kann . Diese Ergebnisse haben sich in wiederholten Studien als robust erwiesen, ihre potenzielle translationale Relevanz für ein Mittel zur Verlangsamung des Alterns oder zur Vorbeugung altersbedingter Krankheiten bei ansonsten gesunden Menschen bleibt jedoch unklar. Ein Teil der Herausforderung bei der Bewältigung des Potenzials von Rapamycin (oder seinen Analoga) als Langlebigkeitstherapeutikum liegt in seinen bekannten klinischen Risiken für unerwünschte Nebenwirkungen. Primär unter diesen sind metabolische Defekte, die Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Insulinresistenz und erhöhte Inzidenz von neu auftretendem Typ-2-Diabetes umfassen. Bei gesunden Nagetieren verursacht die Behandlung mit Rapamycin auch eine relativ schnelle, dosisabhängige Beeinträchtigung der Marker der Glukosehomöostase . Die Art der durch Rapamycin verursachten metabolischen Effekte / Defekte bleibt in Bezug auf ihre Rolle bei Langlebigkeit und gesundem Altern unklar. Fang et al. vorgeschlagen Die Auswirkungen von Rapamycin auf den Stoffwechsel hängen von der Behandlungsdauer ab, was sich kurzfristig nachteilig auf den Glukosestoffwechsel auswirkt, während chronisch mit Rapamycin behandelte Mäuse tatsächlich insulinempfindlich wurden . Auf der anderen Seite hat Blagosklonny vorgeschlagen, dass die vermuteten metabolischen Beeinträchtigungen, die durch Rapamycin verursacht werden, einfach eine Folge seiner Wirkung als „Hungermimetikum“ sein können und darüber hinaus grundlegend für seine Pro-Longevity-Wirkung erforderlich sein könnten .Die Klärung dieser unsicheren Zusammenhänge könnte den Weg ebnen, um zu verstehen, wie Rapamycin und damit das Targeting von mTOR so eingesetzt werden können, dass der Nutzen während der Behandlung maximiert wird. Zu diesem Zweck können mehrere wichtige Fragen aufgeworfen werden, von denen die erste die molekulare Natur der durch Rapamycin verursachten Stoffwechselstörungen ist. Mehrere neuere Studien haben auch gezeigt, dass eine chronische Behandlung mit Rapamycin die mTORC2-Signalisierung hemmt, was ein Hauptschuldiger für die Veränderung des Glukosestoffwechsels sein kann. Interessanterweise haben Lamming et al. zeigen, dass metabolische Effekte von reduziertem mTORC2 unabhängig von denen auf die Lebensdauer bei Mäusen mit Deletion von Rictor sind . Da sich Rapamycin nun als promiskuitiv bei der Hemmung der mTOR-Komplexe erwiesen hat, können Ansätze, die spezifisch auf mTORC1 abzielen, in dieser Hinsicht hilfreich sein.

Eine zweite Frage, die sich gestellt hat, ist, ob die durch Rapamycin verursachten Stoffwechselstörungen gelindert werden können. Diese Effekte bei Mäusen sind dosisabhängig, obwohl bis vor kurzem unklar war, ob eine solche Behandlung mit Rapamycin eine dauerhafte Veränderung der Stoffwechselfunktion verursacht. Um diese Frage besser zu verstehen, haben wir eine einfache Studie entwickelt, die jetzt in Aging veröffentlicht wurde und testete, ob die Stoffwechseldefizite, die bei Mäusen auftreten, die chronisch mit verkapseltem Rapamycin behandelt werden, nach Beendigung der Behandlung erhalten bleiben . Wir nutzten diese Gelegenheit auch, um zu testen, ob Ernährung, Genotyp und Behandlungszeit die metabolischen Wirkungen der Rapamycin-Behandlung verändern könnten. In dieser Studie wurde die Glukosehomöostase, gemessen durch Glukose- und Insulintoleranztests, durch Rapamycin sowohl bei Inzucht- (C57BL / 6) als auch bei genetisch heterogenen (UT-HET3) Mäusen signifikant beeinträchtigt. Diese Rapamycin-induzierte Beeinträchtigung trat bei Mäusen auf, die entweder fettarme oder fettreiche Diäten erhielten, und darüber hinaus fanden wir keine Hinweise darauf, dass eine Verlängerung der Behandlungsdauer eine Verbesserung der metabolischen Phänotypen förderte, wie dies zuvor vorgeschlagen wurde . Sobald wir jedoch die Rapamycin-Behandlung beendeten, kehrten alle Marker der Glucosehomöostase fast vollständig zur Normalität zurück; d. H. Die Glucosehomöostase bei zuvor mit Rapamycin behandelten Mäusen unterschied sich nicht von denen, die nie mit Rapamycin behandelt wurden. Am interessantesten ist vielleicht, dass diese Umkehrung in relativ kurzer Zeit (1-2 Wochen) auch nach einer Langzeitbehandlung (4 Monate) mit Rapamycin auftrat, was darauf hindeutet, dass diese metabolischen Nebenwirkungen eine Folge der anhaltenden Anwendung dieses Arzneimittels sind und keine dauerhaften Veränderungen des glucosehomöostatischen Netzwerks darstellen.

Viele der prätranslationalen Bedenken hinsichtlich der Nützlichkeit der Ausrichtung auf den mTOR-Signalweg drehen sich darum, Wege zu finden, um seine Nebenwirkungen zu mildern und gleichzeitig die vorteilhaften Wirkungen beizubehalten. Unser Befund, dass die durch Rapamycin verursachten Stoffwechselstörungen gelindert werden können, legt nahe, dass alternative Behandlungsschemata ein machbarer Schritt in Richtung dieses Ziels sein könnten. Eine Möglichkeit könnte eine intermittierende Behandlung mit Rapamycin sein; Leontieva et al haben kürzlich gezeigt, dass eine einmal wöchentliche Behandlung mit Rapamycin die Lebensdauer bei Mäusen mit hohem Fettgehalt verlängert, ohne den Glukose- oder Insulinspiegel zu verändern . Eine zweite Möglichkeit könnte die Kombination von Rapamycin mit einer therapeutischen Behandlung von Stoffwechselstörungen sein. Rosiglitazon, ein Insulinsensibilisator, kann die durch Rapamycin verursachten Glukosestörungen bei gleichzeitiger Verabreichung teilweise verbessern . Um die Auswirkungen eines solchen Ansatzes auf die Lebensdauer zu testen, führt das Interventionstestprogramm der NIA derzeit Langlebigkeitsstudien durch, in denen Mäuse gleichzeitig mit Rapamycin und dem Antidiabetikum Metformin behandelt werden.

Diese Ergebnisse werden ein wichtiger Teil bei der Lösung des Rätsels über die komplizierte Rolle von Rapamycin (und mTOR) im Stoffwechsel und in der Langlebigkeit sein.

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