Pharmakokinetik bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Leber ist für den Metabolismus und die Clearance vieler verschiedener Arzneimittel und ihrer Metaboliten verantwortlich. Aufgrund der Bedeutung der Leber für die Entfernung von Medikamenten aus dem Körper können Krankheiten oder Verletzungen, die die Leberfunktion beeinträchtigen (Leberfunktionsstörung), die Interaktion einiger Medikamente mit dem Körper beeinflussen.Insbesondere kann die Pharmakokinetik (PK) des Arzneimittels in einer Weise verändert werden, die die Exposition gegenüber dem Mutterarzneimittel oder einem oder mehreren seiner Metaboliten erhöht (oder verringert). Dies wiederum kann sich negativ auf die Sicherheit des Arzneimittels (durch erhöhte Exposition gegenüber einem toxischeren Dosisbereich für das Arzneimittel) und / oder die Wirksamkeit (durch verringerte Exposition gegenüber einem pharmakologisch aktiven Metaboliten des Arzneimittels) auswirken. Häufige Krankheiten, von denen gezeigt wurde, dass sie die Arzneimittelverarbeitung durch die Leber beeinflussen, sind alkoholische Lebererkrankungen, Zirrhose und chronische Hepatitis-Infektionen.Angesichts des breiten Potenzials der Leber, die Pharmakokinetik von Arzneimitteln zu beeinflussen, ist es wichtig zu überlegen, wann spezielle PK-Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion erforderlich sind und wie diese durchzuführen sind. Informationen aus Studien mit Leberfunktionsstörungen können das Zulassungspaket und die Produktkennzeichnung entscheidend unterstützen; Dies umfasst insbesondere Dosisempfehlungen oder Anpassungen bei Personen mit Leberfunktionsstörungen.

Wenn eine Studie mit eingeschränkter Leberfunktion erforderlich sein kann

Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) gab 2003 Leitlinien zu PK-Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion heraus. Der Zweck dieser Studien ist es festzustellen, ob eine beeinträchtigte Leberfunktion die Arzneimittelexposition erheblich beeinflusst. Die Ergebnisse von Studien zu Leberfunktionsstörungen und Empfehlungen zur Dosisanpassung sind auf dem Produktetikett enthalten.

Eine PK-Studie bei Teilnehmern mit eingeschränkter Leberfunktion ist wichtig, wenn:

  • Der Leberstoffwechsel oder die Ausscheidung eines Arzneimittels oder eines aktiven Metaboliten beträgt >20% des absorbierten Arzneimittels
  • Das Arzneimittel hat einen engen therapeutischen Index
  • Das Ausmaß des Stoffwechsels ist unbekannt, und es liegen keine Informationen vor, die darauf hindeuten, dass die Elimination durch die Leber gering ist

Es gibt einige Arzneimittel, bei denen es unwahrscheinlich ist, dass die PK durch eine Leberfunktionsstörung beeinträchtigt wird, einschließlich Arzneimittel, die vollständig über die Nieren ausgeschieden werden (renal), metabolisiert < 20% von der Leber (mit einem breiten therapeutischen Index) oder gasförmigen / flüchtigen Arzneimitteln. hauptsächlich durch die Lunge. In diesen Fällen ist es unwahrscheinlich, dass eine Studie zur Leberfunktionsstörung nützliche Informationen liefert. Arzneimittel, die zur Einzeldosisverabreichung bestimmt sind, erfordern in der Regel auch keine Studien zur Leberfunktionsstörung, es sei denn, es besteht klinische Besorgnis, dass eine solche erforderlich sein könnte.

Leberfunktionsstörung definieren

Die FDA empfiehlt, Leberfunktionsstörungen nach dem Child-Pugh-System zu klassifizieren, das Punktwerte nach klinischen und biochemischen Markern der Leberfunktion zuordnet:

  • Serumbilirubin
  • Serumalbumin
  • Prothrombinzeit
  • Grad der Enzephalopathie
  • Vorhandensein / Schweregrad von Aszites

Höhere Punktwerte weisen auf eine schwerere Beeinträchtigung hin und ermöglichen die Einstufung als leichte (5-6), mittelschwere (7-9) oder schwere (10-15) Beeinträchtigung.

Arten von Studien

Die FDA-Leitlinien umfassen drei PK-Studientypen zur Bewertung von Leberfunktionsstörungen, einschließlich vollständiger, reduzierter und Populations-PK (popPK) -basierter Ansätze.

Grundlegendes vollständiges Studiendesign

Dies ist das umfassendste Studiendesign und ermöglicht die Entwicklung spezifischer Dosierungsempfehlungen für jede Stufe der Leberfunktionsstörung. Personen mit normaler Leberfunktion, leichter Beeinträchtigung, mittelschwerer Beeinträchtigung und schwerer Beeinträchtigung sollten in diese Studien mit mindestens sechs Probanden in jeder Gruppe einbezogen werden. Für das vollständige Studiendesign sowie für andere Arten von Studien mit Leberfunktionsstörungen ist es wichtig, dass die Kontrollgruppe (d. h., diejenigen mit normaler Leberfunktion) aus der beabsichtigten Patientenpopulation gezogen werden und nicht junge, gesunde Freiwillige sein. Im Allgemeinen sollten Personen mit normaler Leberfunktion anhand wichtiger demografischer Parameter wie Alter, Geschlecht, Rasse und Körpergewicht oder Body-Mass-Index mit Personen mit Leberfunktionsstörung verglichen werden.

Reduziertes Design

Wie der Name schon sagt, ermöglichen diese Studien eine reduzierte Anzahl evaluierter Gruppen. Reduzierte Designstudien können auf verschiedene Arten gestaltet werden, beginnen jedoch häufig mit dem Vergleich von Probanden mit mäßiger Leberfunktionsstörung mit Probanden mit normaler Leberfunktion (mindestens 8 Teilnehmer pro Gruppe). Die Ergebnisse bei diesen Personen können dann verwendet werden, um Dosierungsempfehlungen für andere Klassifikationen zu informieren. Wenn beispielsweise bei Personen mit mäßiger Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Personen mit normaler Leberfunktion kein Effekt auf die Arzneimittelexposition beobachtet wird, würde das Etikett darauf hinweisen, dass bei Personen mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich ist. Wenn das Medikament signifikant von der Leber gelöscht wird, dann würde das Etikett Vorsicht für den Einsatz bei Personen mit schwerer Beeinträchtigung drängen.

Populations-PK

Populations-PK-basierte Ansätze nutzen Daten, die in Phase-2- und Phase-3-Studien gesammelt wurden, um die Leberfunktion als Kovariate zu analysieren, um die Auswirkungen auf die PK zu beschreiben. Wie andere Designs sollte der popPK-Ansatz eine vorab geplante Analyse auf Leberfunktionsstörungen, eine Bewertung der Schwere der Beeinträchtigung (z. B. Child-Pugh-Klassifikation), genügend Probanden, die Leberfunktionsstörungen abdecken, um PK-Unterschiede zu erkennen, eine Messung der ungebundenen Wirkstoffkonzentrationen (falls zutreffend) und eine Messung des Elternarzneimittels sowie aller aktiven Metaboliten umfassen. Andere Studienparameter, wie z. B. Einzel- oder Mehrfachdosierungen und Blutentnahmepläne, werden durch das zu untersuchende Medikament bestimmt.

Datenanalyse und Kennzeichnung

Die Datenanalyse sollte die Wirkung einer Leberfunktionsstörung auf die PK-Parameter des Arzneimittels und aller aktiven Metaboliten bestimmen. Wichtige PK-Parameter umfassen (falls zutreffend):

  • Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC)
  • Spitzenkonzentration (Cmax)
  • Scheinbare orale Clearance (CL/F)
  • Renale und nicht-renale Clearance
  • Verteilungsvolumen
  • Terminale Halbwertszeit (t1/2)

Es kann eine Kompartimentale oder nicht-kompartimentale Analyse verwendet werden.

Die Ergebnisse der Studie zur Leberfunktionsstörung werden auf dem Produktetikett mitgeteilt. Bei offensichtlichen Wirkungen (z. B. größer als ) sollten Dosierungsempfehlungen angegeben werden. Das Etikett sollte auch angeben, ob Studien durchgeführt wurden und keine Wirkung festgestellt wurde, ob bestimmte Child-Pugh-Gruppen nicht untersucht wurden oder ob keine Studien durchgeführt wurden. Die FDA-Leitlinien enthalten einige Formulierungsempfehlungen für das Etikett, aber die endgültige Etikettensprache wird durch Verhandlungen zwischen dem Sponsor und der FDA vor der Arzneimittelzulassung festgelegt.

Schlussfolgerungen

Die PK von Arzneimitteln, die von der Leber verarbeitet werden, kann bei Personen mit Erkrankungen, die zu Leberfunktionsstörungen führen, erheblich verändert sein. Die Vorwegnahme der Notwendigkeit einer Studie zu Leberfunktionsstörungen und die Implementierung eines geeigneten Studiendesigns werden ein effizienteres Arzneimittelentwicklungsprogramm und einen reibungsloseren Weg zur Zulassung ermöglichen.Um mehr über Strategien zur Beurteilung der Auswirkungen von Leberfunktionsstörungen auf Ihr Produkt zu erfahren, wenden Sie sich noch heute an einen unserer Senior Consultants.

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