Der Einfluss der zerebralen Amyloid-Angiopathie bei verschiedenen neurodegenerativen Demenzsyndromen: Eine neuropathologische Studie

Zusammenfassung

Zweck. Die diagnostischen Kriterien für eine zerebrale Amyloidangiopathie (CAA) müssen durch postmortale Untersuchung bestätigt werden. Die vorliegende Studie untersucht die Inzidenz und den zerebrovaskulären Einfluss des Schweregrads von CAA bei verschiedenen neurodegenerativen Demenzerkrankungen. Material und Methoden. 208 Patienten wurden einer Autopsie unterzogen. Sie bestanden aus 92 Gehirnen mit Alzheimer-Krankheit (AD), 46 mit frontotemporaler Lobar-Degeneration (FTLD), 24 mit progressiver supranukleärer Lähmung (PSP), 21 mit Lewy-Körper-Demenz (LBD), 5 mit kortikobasaler Degeneration (CBD) und 20 Kontrollen. Zusätzlich zur makroskopischen Untersuchung wurde ein ganzer koronaler Abschnitt einer Gehirnhälfte auf Höhe des Mamillarkörpers zur semiquantitativen mikroskopischen Beurteilung der kleinen zerebrovaskulären Läsionen entnommen. Suchergebnisse. CAA ist in 2/3% der AD-Gehirne vorhanden, von denen die Hälfte eine schwere Form, Grad 3, hat. Nur letzteres zeigt mehr zerebrovaskuläre Läsionen. CAA ist in 45% der LBD-Gehirne vorhanden. Kortikale Mikroinfarkte treten nur in der CAA-Grad-3-Gruppe häufiger auf. In LBD ist zusätzliche AD-Pathologie in 41% der CAA Grad 0, 83% in Grad 1-2 und 100% in Grad 3 vorhanden. In PSP hatten nur 21% CAA Grad 1-2. Bei FTLD, CBD und normalen Kontrollen wird keine CAA-Pathologie beobachtet. Rückschlüsse. Die vorliegende Studie zeigt, dass CAA am häufigsten mit AD assoziiert ist, aber nur die schwere Form zeigt mehr zerebrovaskuläre Läsionen. LBD ist die zweithäufigste mit CAA assoziierte Erkrankung mit einer klaren Korrelation zwischen der Inzidenz der assoziierten AD-Merkmale und der zunehmenden Schwere der CAA. In PSP zeigen nur 21% milde CAA-Funktionen an. PSP, Tau-FTLD und CBD sind Teil der Pick-Komplexerkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie ein günstiges Gefäßprofil aufweisen, was ihre geringe Inzidenz von zerebrovaskulären Läsionen im Gegensatz zu AD- und LBD-Gehirnen erklären kann.

1. Einleitung

Die Boston-Kriterien werden verwendet, um klinisch das Vorhandensein einer zerebralen Amyloid-Angiopathie (CAA) zu vermuten . Es wird in erster Linie als Ursache des lobar cerebralen Hämatoms (LCH) bei älteren Menschen diagnostiziert. Darüber hinaus sind kortikale oberflächliche Siderose (CoSS), Veränderungen der weißen Substanz (WMCs), kortikale Mikroinfarkte (CoMIs) und kortikale Mikroblutungen (CoMBs) Teil des pathologischen Bildes . Bei der neuropathologischen Untersuchung einer großen Reihe von intrazerebralen Hämatomen wurden jedoch nur 9,7% als CAA-bedingt festgestellt . In einer kleinen Serie von 13 Patienten mit klinischem Verdacht auf CAA konnte die Diagnose durch postmortale Untersuchung des Gehirns bestätigt werden . Insgesamt variiert die Inzidenz von CAA bei älteren Menschen von 31.7% bis 78,9% nach verschiedenen Studien . In einer älteren Studie wurde die Inzidenz von CAA bei der Alzheimer-Krankheit (AD) in 25,6% beobachtet . Es wurde auch festgestellt, dass CAA mit 50% der Gehirne mit Lewy-Körper-Krankheit (LBD) und 25% der Fälle mit progressiver supranukleärer Lähmung (PSP) assoziiert ist .

Ob CoMIs bei Alzheimer-Patienten mit und ohne CAA signifikant erhöht sind, ist noch umstritten .

Es wurde keine postmortale Studie über den Einfluss des Schweregrads von CAA und seiner Häufigkeit bei verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen durchgeführt.

Die vorliegende neuropathologische Beobachtungsstudie untersucht die Inzidenz der verschiedenen Grade von CAA bei verschiedenen neurodegenerativen Demenzerkrankungen und deren Folgen für das Auftreten von zerebrovaskulären Läsionen.

2. Material und Methoden

Insgesamt 208 Patienten, die im Universitätsklinikum Lille nachbeobachtet worden waren, wurden einer Autopsie unterzogen. Sie umfassten 188 Patienten mit einer Vorgeschichte von Demenz und 20 Kontrollen, die an einer nicht-neurologischen Erkrankung starben und ohne eine Vorgeschichte von kognitivem Verfall oder Schlaganfall.

Eine zuvor eingeholte Einverständniserklärung der nächsten Familie ermöglichte eine Autopsie zu diagnostischen und wissenschaftlichen Zwecken. Die Gehirngewebeproben wurden von der Lille Neuro-Bank der Universität Lille bezogen, die dem „Centre des Resources Biologiques“ angegliedert ist, das als institutionelles Prüfungsgremium fungierte.

Das Standarddiagnoseverfahren bestand aus der Untersuchung von Proben aus dem primären motorischen Kortex, dem zugehörigen frontalen, temporalen und parietalen Kortex, dem primären und sekundären visuellen Kortex, dem Gyrus cinguli, dem Basalkern von Meynert, dem Amygdaloidkörper, dem Hippocampus, Basalganglien, Mesencephalon, Pons, Medulla und Kleinhirn. Objektträger aus in Paraffin eingebetteten Schnitten wurden mit Hämatoxylin-Eosin, Luxol fast Blue und Perl gefärbt. Immunfärbung für Protein Tau, -Amyloid, α-Synuclein, Prionprotein, TDP-43 und Ubiquitin wurde durchgeführt

Bei der neuropathologischen Untersuchung wurden 92 Gehirne als AD, 46 als frontotemporale Lappenerkrankung (FTLD), 24 als PSP, 21 als LBD und 5 als corticobasale Degeneration (CBD) diagnostiziert. In den 20 Kontrollen fehlten die neurodegenerativen Merkmale oder enthielten nur leichte AD-Merkmale.

Das Vorhandensein verschiedener Grade von CAA wurde nach den Kriterien eines Konsensprotokolls hergestellt und bei der Untersuchung von vier kortikalen Proben mit β-Amyloid-Färbung von 0 bis 3 bewertet . Anzeigenmerkmale wurden nach den Braak- und Braak-Kriterien klassifiziert . Die Hauptdiagnose der AD wurde beibehalten, wenn die Stadien V und VI erreicht waren. Die postmortale Diagnose der FTLD wurde nach den neuropathologischen diagnostischen und nosologischen Kriterien des Konsortiums für FTLD gestellt . LBD wurde nach dem Bericht des Konsortiums auf DLB International Workshop diagnostiziert . Die diagnostischen Kriterien von CBD wurden vom International Consortium of Behavioral Neurology vorgeschlagen . Das Staging der zerebralen arteriosklerotischen Mikroinfarkte (CAMIs) wurde gemäß den Empfehlungen der vaskulären Demenzgruppe durchgeführt . CAMIs werden hauptsächlich in den tiefen Hirnstrukturen präsentiert, während CoMIs einen anderen Ort haben und auf unterschiedliche Ursachen zurückzuführen sind .

Zusätzlich zum Nachweis von makroskopisch sichtbaren Läsionen wie Hämatomen und territorialen und lacunaren Infarkten wurde ein ganzer koronaler Abschnitt einer zerebralen Hemisphäre auf der Ebene des Mamillarkörpers zur semiquantitativen mikroskopischen Bewertung der kleinen zerebrovaskulären Läsionen wie WMCs, CoMBs, CoMIs und Lacunes entnommen, was eine globale und mehr oder weniger repräsentative Quantifizierung der Hirnläsionen ermöglicht. Die Mittelwerte von WMCs, gekennzeichnet durch den Grad des axonalen und Myelinverlusts, waren der Durchschnitt der Ranglistenwerte: keine Veränderung (R0), einige wenige isoliert (R1), häufig in der Corona radiata (R2) verstreut und bilden konfluente Läsionen (R3) von Myelin und axonalem Verlust. Für die anderen zerebrovaskulären Läsionen entsprachen ihre Mittelwerte ihren durchschnittlichen Zahlen in den einzelnen Gehirnen.

Die Alters- und Geschlechterverteilung wurde ebenfalls zwischen den verschiedenen Gruppen verglichen.

Univariate Vergleiche ungepaarter Gruppen wurden mit dem Fisher’s exact Test für kategoriale Daten durchgeführt. Der nichtparametrische Mann-Whitney-U-Test wurde verwendet, um kontinuierliche Variablen zu vergleichen. Das Signifikanzniveau, two-tailed, wurde auf ≤ 0,05 festgelegt.

3. Ergebnisse

Bei AD-Patienten hatten 33% CAA Grad 0, 19% Grad 1, 15% Grad 2 und 33% Grad 3. In LBD hatten 55% CAA Grad 0, 24% Grad 1, 8% Grad 2 und 13% Grad 3. In PSP hatten 79% CAA Grad 0, 7% Grad 1 und 14% Grad 2. Bei dieser Krankheitsentität wurde kein Grad 3 beobachtet. Bei FTLD, CBD und normalen Kontrollen wurde keine CAA-Pathologie beobachtet (Tabelle 1).

Items Age Gender CAA
(years) (% male) (%)
Alzheimer’s disease (n = 92)
CAA
grade 0 76 (11) 58% 33%
grade 1 76 (10) 56% 19%
grade 2 74 (10) 50% 15%
grade 3 78 (9) 41% 33%
Lewy body disease (n = 21)
CAA
grade 0 81 (7) 67% 55%
grade 1 76 (10) 60% 24%
grade 2 82 (9) 62% 8%
grade 3 82 (9) 67% 13%
Progressive supranuclear palsy (n = 24)
CAA
grade 0 74 (9) 40% 79%
grade 1 75 (10) 75% 7%
grade 2 83 (10) 75% 14%
Frontotemporal lobar degeneration (n = 46)
CAA grade 0 67 (11) 53% 100%
Corticobasal degeneration (n = 5)
CAA grade 0 73 (5) 40% 100%
Normal controls (n = 20)
CAA grade 0 66 (12) 58% 100%
Table 1
Average age (standard deviation), gender distribution and % frequency of cerebral amyloid angiopathy (CAA) according to the grading of its severity in different neurodegenerative dementia diseases.

Die Altersverteilung und die Geschlechterverteilung unterschieden sich statistisch nicht zwischen den verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen nach ihrem CAA-Grad und variierten insgesamt zwischen 67 und 82 Jahren. Das männliche Geschlecht variierte von 40 bis 67%.

Assoziierte Pathologie wurde in verschiedenen Krankheitsgruppen beobachtet. In AD-Gehirnen LBD Pathologie war in 9% der CAA Grad 0, 16% in Grad 1-2 und 9% in Grad 3. CAMIs wurden in 28% der CAA Grad 0, 11% in Grad 1-2 und 18% in Grad 3 CAA-Gruppen gesehen. Bei LBD-Patienten 41% zusätzliche Grad 1-3 AD Pathologie war in der CAA Grad 0, 83% in Grad 1-2 und 100% in Grad 3 vorhanden. CAMIs wurden nur bei 17% der Grad-0-Gruppe beobachtet.

In der PSP-Gruppe wurden 14% der AD-Pathologie und 5% CAMIs nur in den CAA-Grad-0-Gehirnen beobachtet. Bei den FTLD- und Kontrollpatienten mit nur CAA Grad 0 wurden jeweils 4 und 5% leichte AD-Pathologie beobachtet, während sie in der CBD-Gruppe fehlten (Tabelle 2).

Items AP LBP CAMIs
Alzheimer’s disease (n = 92)
CAA
grade 0 9% 28%
grade 1-2 16% 11%
grade 3 9% 18%
Lewy body disease (n = 21)
CAA
grade 0 4I% 17%
grade 1-2 83% 0%
grade 3 100% 0%
Progressive supranuclear palsy (n = 24)
CAA
grade 0 14% 0% 5%
grade 1-2 0% 0% 0%
Frontotemporal lobar degeneration (n = 46)
CAA grade 0 4% 0% 0%
Corticobasal degeneration (n = 5)
CAA grade 0 0% 0% 0%
Normal controls (n = 20)
CAA grade 0 5% 0% 0%
Table 2
Frequency of additional Alzheimer-Pathologie (AP), Lewy-Körper-Pathologie (LBP), progressive supranukleäre Lähmungspathologie (PSP) und zerebrale arteriosklerotische Mikroinfarkte (CAMIs) bei verschiedenen neurodegenerativen Demenzerkrankungen nach der Einstufung des Schweregrads Amyloid-Angiopathie (CAA).

In AD-Gehirnen wurden keine statistischen Unterschiede in der Schwere der zerebrovaskulären Läsionen zwischen CAA Grad 0 und Grad 1-2 beobachtet. WMCs, LCHs, CoMIs und CoMBs waren jedoch in Grad 3 im Vergleich zu den beiden vorherigen Gruppen erhöht. In LBD only CoMIs were increased in the grade 3 CAA group compared to the grades 0 and 1-2. In PSP no statistical differences in cerebrovascular lesions were present between the grade 0 and grade 1-2 patients (Table 3).

Items WMCs LIs TIs LCHs CoMIs CoMBs
AD-CAA grading
0: 0.9 (1.0) 0.5 (1.0) 0.2 (0.5) 0.1 (0.3) 0.4 (0.9) 0.9 (0.9)
1-2: 0.9 (0.9 ) 0.1 (0.5) 0.1 (0.3) 0.1 (0.3) 0.6 (1.2) 1.1 (0.8)
3: 1.6 (0.8) 0.3 (0.7) 0.4 (0.8) 0.5 (0.7) 2.2 (1.3) 1.8 (07)
LBD-CAA grading
0: 0.8 (1.1) 0.1 (0.3) 0.1 (0.3) 0.2 (0.6) 0.6 (1.1) 0.0 (0.0)
1-2: 0.6 (0.7) 0.1 (0.3) 0.0 (0.0) 0.0 (0.0) 0.4 (1.3) 0.5 (0.4)
3: 0.6 (0.7) 0.1 (0.3) 0.0 (0.0) 0.0 (0.0) 1.2 (0.8) 0.3 (0.2)
PSP-CAA grading
0: 1.0 (1.0) 0.1 (0.2) 0.2 (0.5) 0.1 (0.2) 0.3 (0.6) 1.0 (1.0)
1-2: 1.8 (1.3) 0.8 (1.5) 0.0 (0.0) 0.0 (0.0) 1.0 (1.4) 0.8 (1.5)
p ≤0.05.
Tabelle 3
Semiquantitative Analyse des Schweregrads von Veränderungen der weißen Substanz (WMCs), lakunaren Infarkten (LIs), territorialen Infarkten (TIs), zerebralen Lobarhämatomen (CLHs), kortikalen Mikroinfarkten (CoMIs), kortikalen Mikroblutungen (CoMBs) in Alzheimer-Krankheit (AD), Lewy-Körper-Krankheit (LBD) und progressive supranukleäre Lähmung (PSP) nach der Einstufung der Schwere der zerebralen Amyloid-Angiopathie (CAA).

4. Diskussion

Die vorliegende Studie zeigt, dass CAA in 2/3% der 92 AD-Gehirne vorhanden ist, von denen die Hälfte eine schwere Form hat. In AD-Gehirnen zeigt nur die CAA-Grad-3-Gruppe mehr zerebrovaskuläre Läsionen als diejenigen mit Grad 0 und 1-2. Diese Vorherrschaft wurde bereits in einer früheren Studie gezeigt, in der AD-Gehirne mit und ohne CAA verglichen wurden . Diese Ergebnisse bestätigen, dass zerebrovaskuläre Läsionen in AD-Gehirnen mit schwerer CAA häufiger auftreten . CAA hängt jedoch hauptsächlich mit dem Alterungsprozess zusammen, so dass auch andere Mechanismen zur Pathogenese von CoMIs beitragen können . Atherosklerotische zerebrovaskuläre Erkrankungen sind also eher die Hauptursache für kortikale Kleinhirnmikroblutungen und Mikroinfarkte als für CAA . Auch die in AD-CAA-Gehirnen beobachteten zerebrovaskulären Läsionen sind weniger schwerwiegend als in CAA-Fällen mit lobären Hämatomen und ohne AD-Merkmale .

LBD ist die zweite neurodegenerative Erkrankung, die mit CAA assoziiert ist. Es besteht eine klare Korrelation zwischen der Häufigkeit von AD-Merkmalen und der zunehmenden Schwere der CAA. Diese Korrelation zwischen den AD- und CAA-Merkmalen in LBD wurde bereits zuvor beschrieben . Sie sind verantwortlich für eine Zunahme der CoMIs .

CAA wird selten mit PSP assoziiert . In der vorliegenden Studie CAA Merkmale werden in 21% beobachtet, aber nur in den milden Formen.

PSP, Tau-FTLD und CBD gehören zu den komplexesten Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie aufgrund eines günstigen Gefäßprofils eine geringe Inzidenz zerebrovaskulärer Läsionen aufweisen . Eine umgekehrte Region auf Chromosom 17 ist mit vielen komplexeren Krankheiten verbunden . Gegenwärtig bestätigt die geringe Inzidenz oder das Fehlen von CAA und CAMIs bei diesen Krankheitsentitäten diese Befunde und ihre Unterschiede zu den anderen neurodegenerativen Erkrankungen wie AD und LBD.

Datenverfügbarkeit

Die während der aktuellen Studie generierten und/oder analysierten Datensätze sind auf Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

Offenlegung

Diese Forschung erhielt keine spezifische Finanzierung und ist Teil des Forschungsprojekts INSERM U 1171 „Degenerative & Vaskuläre kognitive Störungen“.

Interessenkonflikte

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte zu erklären.

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