About-face på de metaboliske bivirkninger af rapamycin | Lost World

Rapamycin, en hæmmer af mTOR-vejen, kan forlænge levetiden og forbedre aldersrelateret funktionel tilbagegang hos mus og derved give det første bevis på principal, at et farmaceutisk middel kan bremse aldringsprocessen hos pattedyr . Disse resultater har vist sig robuste i gentagne undersøgelser, men deres potentielle translationelle relevans over for et middel til at bremse aldring eller forhindre aldersrelateret sygdom hos ellers sunde mennesker forbliver uklar. En del af udfordringen med at tackle potentialet af rapamycin (eller dets analoger) som et terapeutisk middel til lang levetid ligger i dets kendte kliniske risici for bivirkninger. Primær blandt disse er metaboliske defekter, der inkluderer hyperglykæmi, hyperlipidæmi, insulinresistens og øget forekomst af ny debut type 2 diabetes. Hos raske gnavere forårsager behandling med rapamycin også en relativt hurtig, dosisafhængig svækkelse af markører for glukosehomeostase . Arten af de metaboliske virkninger/defekter forårsaget af rapamycin forbliver tvetydige med hensyn til deres rolle i lang levetid og sund aldring. Fang et al. foreslået virkningerne af rapamycin på metabolisme afhænger af længden af behandlingen med en skadelig virkning på glukosemetabolismen på kort sigt, mens mus behandlet kronisk med rapamycin faktisk blev insulinfølsomme . På den anden side har Blagosklonny foreslået, at de formodede metaboliske svækkelser forårsaget af rapamycin simpelthen kan være en konsekvens af dets virkning som en “sult-mimetisk” og yderligere kan være fundamentalt påkrævet for dens pro-levetidseffekt .afklaring af disse usikre forhold kunne bane vejen for at forstå, hvordan rapamycin og dermed målrettet mod mTOR kunne bruges på måder, der maksimerer dets fordel under behandlingen. Til dette mål kan der rejses flere væsentlige spørgsmål, hvoraf den første er den molekylære karakter af de metaboliske svækkelser, som rapamycin giver. Flere nylige undersøgelser har elegant vist, at kronisk behandling med rapamycin hæmmer mtorc2-signalering, som kan være en primær synder i dens ændring af glukosemetabolismen. Interessant, Lamming et al. viser, at metaboliske virkninger af reduceret mTORC2 er uafhængige af dem på levetid hos mus med sletning af Rictor . Fordi rapamycin nu har vist sig at være promiskuøs i dets inhibering af mTOR-komplekserne, kan tilgange, der specifikt er målrettet mod mTORC1, hjælpe i denne henseende.

et andet spørgsmål, der er opstået, er, om de metaboliske svækkelser forårsaget af rapamycin kan lindres. Disse virkninger hos mus er dosisafhængige

, men indtil for nylig har det været uklart, om en sådan behandling med rapamycin forårsager en permanent ændring i metabolisk funktion. For bedre at forstå dette spørgsmål designede vi en ligetil undersøgelse, nu offentliggjort i Aging, der testede, om de metaboliske mangler, der forekommer hos mus, der er kronisk behandlet med indkapslet rapamycin, bevares efter ophør af behandlingen . Vi benyttede også lejligheden til at teste, om diæt, genotype og behandlingstid kunne ændre de metaboliske virkninger af rapamycinbehandling. I denne undersøgelse blev glucosehomeostase målt ved glucose-og insulintolerancetest signifikant svækket af rapamycin hos både indavlede (C57BL/6) og genetisk heterogene (UT-HET3) mus. Denne rapamycin-inducerede svækkelse forekom hos mus, der blev fodret med enten diæter med lavt fedtindhold eller højt fedtindhold, og desuden fandt vi ingen beviser for, at forøgelse af behandlingsvarigheden fremmede nogen forbedring af metaboliske fænotyper, som det tidligere er blevet antydet . Men når vi sluttede rapamycinbehandlingen, vendte alle markører for glukosehomeostase næsten fuldstændigt tilbage til det normale; dvs.glukosehomeostase i tidligere rapamycin-behandlede mus var ikke anderledes end dem, der aldrig blev behandlet med rapamycin. Måske mest interessant skete denne vending i en relativt kort periode (1-2 uger), selv efter langvarig (4 måneder) rapamycinbehandling, hvilket antyder, at disse metaboliske bivirkninger er en konsekvens af løbende brug af dette lægemiddel og ikke er permanente ændringer i det glukosehomeostatiske netværk.

mange af de præ-translationelle bekymringer vedrørende nytten af at målrette mod mTOR-stien drejer sig om at opdage måder at afbøde bivirkningerne på, mens de stadig bevarer de gavnlige virkninger. Vores konstatering af, at de metaboliske svækkelser forårsaget af rapamycin kan afhjælpes, tyder på, at alternative behandlingsregimer kan være et muligt skridt mod dette mål. En mulighed kan være intermitterende behandling med rapamycin; Leontieva et al viste for nylig, at en behandling en gang om ugen med rapamycin forlænger levetiden hos mus med højt fedtindhold uden at ændre glukose-eller insulinniveauer . En anden mulighed kan være parring af rapamycin med terapeutisk behandling for metabolisk dysfunktion. En insulinsensibilisator kan delvist forbedre glucosenedsættelsen forårsaget af rapamycin, når den administreres samtidigt . For at teste virkningerne på levetiden af en sådan tilgang udfører Nias Interventionstestprogram i øjeblikket levetidsundersøgelser, hvor mus behandles samtidigt med rapamycin og det antidiabetiske lægemiddel metformin.

disse resultater vil være en vigtig brik i løsningen af puslespillet om den komplicerede rolle rapamycin (og mTOR) i metabolisme og levetid.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.