Omim Entry – # 153400-LYMPHEDEMA-DISTICHIASIS syndrom; LPHDST

tekst

et taltegn (#) bruges sammen med denne post på grund af bevis for, at lymphedema-distichiasis syndrom (LPHDST) er forårsaget af heterosygøs mutation i RÆVC2-genet (602402) på kromosom 16k24.

Se også lymfatisk misdannelse – 5 (LMPHM5; 153200) og lymfødem og gult neglesyndrom (153300), som viser fænotypisk overlapning.

beskrivelse

Lymphedema-distichiasis er en autosomal dominerende lidelse, der klassisk præsenterer som lymfødem i lemmerne og dobbelt rækker af øjenvipper (distichiasis). Irritation af hornhinden, med hornhindesår i nogle tilfælde, bringer patienterne opmærksom på øjenlæger. Andre komplikationer kan omfatte hjertefejl, åreknuder, ptosis, ganespalte, spinal ekstradural cyster og fotofobi (Fang et al., 2000; Brice et al., 2002).

kliniske træk

i en familie rapporteret af Bloom (1941) forekom lymfødem i benene i 5 generationer; seks berørte personer i 3 på hinanden følgende generationer havde også ptosis.

den første beskrivelse af kombinationen af lymfødem og distichiasis blev rapporteret af Neel and Schull (1954). (1964) rapporterede 4 SIB ‘ er med bilateralt lymfødem i benene og distichiasis. En af de 4 havde slående svømmehud hals, mens 2 blev anset for at have mild gjord. Flere af de berørte personer klagede over fotofobi og havde delvis ektropion af den laterale tredjedel af de nedre låg, hvilket gav dem et vidøjet udseende. Faderen og en af hans brødre havde angiveligt lymfødem, distichiasis og svømmehud, og farmor havde lymfødem. En berørt farbror døde af metastatisk fibrosarcoma med oprindelse i et edematøst ben. Falls og Kertess (1964) henviste kort til en anden familie, hvor den mandlige proband havde ptosis og lymfødem og faderen ptosis.

Chynn (1967) rapporterede lymfødem og distichiasis med spinal ekstradural cyste (SEDAC) hos 2 sorte SIB ‘ er i alderen 12 og 10 år på diagnosetidspunktet. Progressiv svaghed i benene var det vigtigste symptom. En anden sib havde lymfødem og distichiasis og kan have haft SEDAC. Bergland (1968) rapporterede 3 ud af 4 SIB ‘ er, der var berørt i stamtavlen rapporteret af Chynn (1967). Spinalændringer var til stede, men asymptomatiske hos den berørte far, Datter og søn beskrevet af Robinov et al. (1970). Hoover (1971) studerede en familie med lymfødem-distichiasis syndrom i 3 generationer. Cilluffo et al. (1981) bemærkede, at spinal ekstradural cyster ofte er arachnoid diverticula. Dale (1987) bemærkede, at ‘bilateral hyperplasi’ lymfødem er en usædvanlig form for lymfødem, hvor lymfografi viser rigelige, dilaterede lymfatiske stoffer, der forekommer i begge nedre lemmer, og brystkanalen er enten fraværende, blokeret eller deformeret. Endvidere bemærkede han, at denne form for lymfødem ofte er forbundet med andre medfødte misdannelser, herunder distichiasis og medfødt hjertesygdom. I en undersøgelse af 725 patienter med primært lymfødem behandlet ved St. Thomas ‘ Hospital, Dale (1987) fandt 5 med distichiasis, som alle viste bilateral hyperplasi. Af 475 patienter undersøgt ved lymfografi havde kun 30 (6%) bilateral hyperplasi. Af disse havde 11 (36%) en positiv familiehistorie, og 3 havde både distichiasis og bilateral hyperplasi. Yderligere undersøgelse af disse berørte familier viste en variabel fænotype, idet nogle medlemmer havde både lymfødem og distichiasis, mens andre kun havde lymfødem. Kolin et al. (1991) beskrev 2 tilfælde af distichiasis, et i forbindelse med familiært og medfødt lymfødem med hypoplasi af lymfatiske stoffer (hvilket antyder Milroy-sygdom), og det andet i forbindelse med pubertal begyndelse af lymfødem.

Johnson et al. (1999) beskrev dette syndrom hos en 14-årig afroamerikansk pige, der præsenterede en 3-måneders historie med ikke-hængende ødem, der begyndte på venstre distale ben og udviklede sig til begge nedre ekstremiteter og strakte sig til låret. Hun havde haft operation for placering af pacemaker med dobbelt kammer for symptomatisk bradykardi på grund af sekundær atrioventrikulær blok af type I og korrektion af suprakardial Total anomal pulmonal venøs forbindelse og patent ductus arteriosus (se 607411). Familiehistorien var bemærkelsesværdig for en mormor og en oldemor med lymfødem og medfødt hjertesygdom; den medicinske tilstand hos moderen til proband var ukendt. Oftalmisk undersøgelse viste en bilateral dobbelt række øjenvipper uden hornhindeslid.

Finegold et al. (2001) undersøgte 11 familier med lymfødem og mutationer i RÆVC2-genet. Bred fænotypisk heterogenitet blev observeret inden for familierne såvel som overlappende fænotypisk definerede lymfødemsyndromer: Meige lymfødem (LMPHM5; 153200), lymfødem-distichiasis syndrom og gul neglesyndrom (153300), men ikke Milroy sygdom (LMPHM1; 153100). Forfatterne erklærede, at den fænotypiske klassificering af autosomalt dominerende lymfødem ikke syntes at afspejle den underliggende genetiske årsag til disse lidelser.

Brice et al. (2002) beskrev detaljeret de kliniske fund hos 74 berørte forsøgspersoner fra 18 familier samt 6 isolerede tilfælde med lymfødem-distichiasis syndrom. Alle patienter havde mutationer i RÆV2-genet, undtagen 2 berørte brødre, der viste binding til RÆV2-genet. Syvoghalvtreds af de 74 patienter havde kliniske tegn på lymfødem, med begyndelsen hos mænd (9 til 11 år) signifikant tidligere end begyndelsen hos kvinder (14 til 20 år), men penetrans syntes fuldstændig hos begge køn i en alder af 40 år. Lymfødemet var normalt bilateralt og asymmetrisk. Lymphoscintigram hos 9 patienter viste unormalt lav optagelse af radioaktivt kolloid i inguinale knuder, øget antal lymfe ledende veje og lymfe refluks. Distichiasis forekom hos 94% af patienterne, hvoraf 74% havde komplikationer, herunder hornhindeirritation, fotofobi, konjunktivitis og styes. Ptosis blev observeret hos 31%, medfødt hjertesygdom hos 6,8% og ganespalte hos 4%. Ingen patienter havde spinal ekstradural cyster. Fem patienter havde nyreabnormiteter, herunder nefritis, dupleksnyreog tilbagevendende infektioner. Åreknuder var til stede i 49% og var bemærkelsesværdige for tidlig begyndelse og øget prævalens sammenlignet med den generelle befolkning og Brice et al. (2002) understregede forbindelsen mellem lymfatiske og vaskulære systemer, der blev påvirket. Der var ingen tilsyneladende genotype / fænotype korrelationer.

Patil et al. (2004) bemærkede, at distichiasis er det mest konsistente træk ved lymfødem-distichiasis syndrom og lavede observationer om distichiasis uden lymfødem.

Yildirim-Toruner et al. (2004) rapporterede en tysk-irsk familie, hvor 6 berørte medlemmer, der spænder over 3 generationer, havde lymfødem-distichiasis syndrom. Fire af de berørte medlemmer havde også nyresygdom, og 3 havde type II diabetes mellitus (se 125853), funktioner, der normalt ikke ses ved lymfødem-distichiasis syndrom. Det ældste berørte familiemedlem var 73 år gammel på tidspunktet for rapporten og var i kronisk nyredialyse. En af hendes sønner, i alderen 45 år, havde udviklet proteinuri i en alder af 32 år. Nyrebiopsi viste kronisk scleroserende glomerulopati og kronisk tubulointerstitiel nefritis. Et familiemedlem gennemgik nyretransplantation og kort derefter bugspytkirteltransplantation, begge med fremragende resultater. Hun var 36 år gammel på tidspunktet for rapporten og havde distichiasis, men ingen lymfødem.

Yabuki et al. (2007) rapporterede en japansk familie, hvor 10 medlemmer havde variable manifestationer af lymfødem-distichiasis syndrom. Spinal ekstradural arachnoidcyster (SEDAC) blev fundet hos 7 patienter, hvoraf 4 havde distichiasis. To patienter havde isoleret distichiasis, og 1 havde lymfødem og distichiasis. Kun 1 person havde alle 3 funktioner. Arv var klart autosomal dominerende. Selvom genetisk analyse af RÆVC2-genet ikke blev udført, var de kliniske træk tegn på diagnosen og indikerede, at SEDAC kan være en almindelig komponent.

Kumar et al. (2007) rapporterede en 3-generations familie fra Jordan, hvor 12 medlemmer havde lymfødem-distichiasis; 10 levede på tidspunktet for undersøgelsen, herunder et par berørte identiske tvillinger, der var uoverensstemmende for fænotypen, da kun 1 havde lymfødem og åreknuder i en alder af 28 år. Resultaterne antydede, at fænotypisk variation i lidelsen ikke altid skyldes modificerende gener. Alle berørte personer havde distichiasis, 5 havde lymfødem, 4 havde åreknuder og 3 havde ganespalte. Mellor et al. (2007) undersøgte benets venøse system med dupleks ultralyd hos 18 RÆV2 mutationspositive individer, herunder 3 uden lymfødem, fra 7 familier med lymfødem-distichiasis syndrom, der tidligere blev rapporteret af Bell et al. (2001) og Brice et al. (2002). Alle 18 havde overfladisk venøs tilbagesvaling i den store saphenøse vene sammenlignet med kun 1 ud af 12 kontroller (hvoraf 10 var mutationsnegative familiemedlemmer). Dyb venøs tilbagesvaling blev også registreret hos 14 af de 18 mutationspositive individer, inklusive alle 3 mutationsbærere uden lymfødem, sammenlignet med kun 1 ud af 12 kontroller. et al. (2008) bestred de kliniske diagnoser hos nogle af patienterne rapporteret af Finegold et al. (2001). I særdeleshed, 10 af 11 familier rapporteret af Finegold et al. (2001) havde distichiasis, i overensstemmelse med lymfødem-distichiasis syndrom. Den sidste familie blev ikke rapporteret at have enten gule negle eller distichiasis, men Resaie et al. (2008) understregede, at påvisning af distichiasis ofte er vanskelig at bekræfte og ikke kan antages at være fraværende i patientens selvrapporter. Ud over, Resaie et al. (2008) identificerede ikke mutationer i RÆVC2-genet i 22 ikke-relaterede probander med Meige-sygdom, dvs.lymfødem uden distichiasis. En yderligere proband viste sig at bære en ræv2-mutation, men detaljeret oftalmologisk undersøgelse afslørede tilbehør øjenvipper i ham og hans berørte familiemedlemmer, hvilket bekræfter diagnosen lymfødem-distichiasis. Forfatterne bemærkede også, at ptosis er et variabelt træk ved lymfødem-distichiasis-syndromet, der forekommer hos omkring 30% af patienterne, og foreslog, at lymfødem og ptose alene ikke omfatter et særskilt syndrom; snarere har disse patienter sandsynligvis også distichiasis.

fra en kohorte på 288 patienter med primært ikke-medfødt lymfødem, van Steensel et al. (2009) rapporterede 11 probander, der var heterosygøse for mutationer i RÆVC2-genet. Syv af probanderne havde en positiv familiehistorie for lymfødem, men familiemedlemmer var ikke tilgængelige til undersøgelse. Alle 11 patienter havde venøs insufficiens, som ramte det dybe system i 8. Kun 2 patienter blev rapporteret at have distichiasis, men forfatterne bemærkede, at det er en funktion, der kan være ret subtil og måske er blevet savnet. Lymfoscintigrafi udført hos 1 patient med en gain-of-function missense-mutation (se 602402.0016) viste minimal optagelse (0,5% til højre og 1.7% til venstre), hvilket indikerer manglende transport i overensstemmelse med lymfatisk hypoplasi.

de Niear et al. (2018) rapporterede en 3-generations familie med lymfødem-distichiasis. Probanden var en 4-årig dreng, der præsenterede med distichiasis og fotofobi, øjengnidning og skævhed, men udviste ikke lymfødem. Undersøgelsen viste, at vipperne stammede fra de meibomiske kirtelåbninger på alle 4 låg. Familiehistorie afslørede, at probands mor havde distichiasis med indtræden af lymfødem i en alder af 12 samt ptosis og åreknuder. Hans mormor blev også rapporteret at have haft lymfødem, distichiasis og åreknuder. Derudover viste familiens stamtavle en berørt bror med distichiasis.

kortlægning

i 3 familier med lymfødem-distichiasis, Mangion et al. (1999) fundet forbindelse til 16k24.3. Efterfølgende analyse af regionen for rekombinanter placerede locus mellem D16S422 og D16S3074, en afstand på cirka 16 cM.

Erickson et al. (1995) beskrevet neonatal lymfødem, svarende til det, der ses i Turners syndrom, forbundet med en Y;16 translokation hos et mandligt spædbarn. De var ikke i stand til at finde et kandidatgen på Y-kromosomet for at redegøre for lymfødemet og vendte deres opmærksomhed mod brudpunktet i kromosom 16 ved 16k24.3. Da lymfødem-distichiasis-syndromet blev kortlagt til et 16 cM-område på distalt kromosom 16, bestemte de, at brudpunktet i Y;16 translokation var inden for denne region og indsnævrede regionen til et 20 kb-segment.

Molekylær Genetik

i 2 familier med autosomalt dominerende lymfødem-distichiasis syndrom, Fang et al. (2000) identificerede heterosygøse inaktiverende mutationer i RÆVC2-genet: en nonsensmutation (602402.0001) og en frameshift-mutation (602402.0002).

i berørte familiemedlemmer med lymfødem-distichiasis syndrom oprindeligt rapporteret af Falls og Kertess (1964), Erickson et al. (2001) identificerede en heterosygøs indsættelse/deletion-mutation i RÆVC2-genet (602402.0011), hvilket resulterede i for tidlig afslutning. Erickson et al. (2001) beskrev trunkerende mutationer i RÆVC2-genet i 8 yderligere familier med lidelsen.

i 6 berørte medlemmer, der spænder over 3 generationer af en tysk-irsk familie med lymfødem-distichiasis syndrom, Yildirim-Toruner et al. (2004) identificerede en 1-BP-indsættelse i RÆVC2-genet (602402.0010). Berørte personer i denne familie havde også nyresygdom og diabetes mellitus.

Van Steensel et al. (2009) screenede en kohorte på 288 patienter med primært ikke-medfødt lymfødem for mutationer i FLT4 (136352), SOK18 (601618) og RÆVC2-gener og identificerede 4 mutationer i FLT4 (se LMPHM1, 153100) og 11 i RÆVC2. Ingen af RÆV2-varianterne blev fundet i 100 ikke-relaterede hollandske kontroller eller i dbsnp-databasen (build 130), og alle involverede stærkt konserverede rester. Fem af RÆVE2-ændringerne blev forudsagt at afkorte proteinet, og 6 var missense-mutationer. To af missense-mutationerne var placeret inden for det forkhead-DNA-bindende domæne, inklusive den tidligere rapporterede s125l-mutation (602402.0012) og en r121c-substitution (602402.0014), mens de resterende 4 forekom uden for forkhead-domænet (se f.eks. 602402.0015 og 602402.0016). Funktionel analyse i hela Ohio og COS-7 celler viste, at alle 4 RÆVC2 missense-mutationer uden for forkhead-domænet øgede transkriptions-og transaktiveringsaktivitet, mens missense-mutationerne inden for forkhead-domænet viste reduceret aktivitet. Der blev ikke observeret nogen genotype / fænotypekorrelationer. Forfatterne konkluderede, at gain-of-function mutationer i RÆV2 også kan forårsage lymfødem.

Michelini et al. (2012) screenede flt4-og RÆVC2-generne i en kohorte på 46 italienske probander med primært lymfødem og identificerede FLT4-mutationer i 6 (13%) og RÆVC2-mutationer i 6 (13%; se f. eks. 602402.0017). Tavian et al. (2016) restuderede de 6 italienske probander med RÆVE2-associeret lymfødem, hvoraf 4 havde distichiasis ved spaltelampeundersøgelse. I overensstemmelse med tidligere rapporter viste de 3 patienter med aktiverende mutationer lymfatisk hypoplasi ved scintigrafi, mens de 3 patienter med inaktiverende mutationer viste hyperplasi, hvilket tyder på en genotype/fænotype korrelation. Forfatterne erklærede, at sammenhængen mellem RÆV2-funktion og distichiasis var mindre klar: alle 3 patienter med aktiverende mutationer havde distichiasis, hvorimod det kun var til stede hos 1 af de 3 patienter med inaktiverende mutationer; de foreslog, at yderligere undersøgelser var nødvendige for at belyse disse korrelationer. Tavian et al. (2016) konkluderede, at enten fuldstændigt tab eller signifikant gevinst af RÆV2-funktion kan forårsage en forstyrrelse af lymfekardannelse, hvilket resulterer i lymfødem.

i proband fra en 3-generations familie med lymfødem-distichiasis, de Niear et al. (2018) identificerede heterosygositet for en 2-bp-indsættelse i RÆVC2-genet, der ikke blev fundet i hans upåvirkede bror. Mutationsanalyse af 4 andre berørte familiemedlemmer blev ikke udført.

dyremodel

Kriederman et al. (2003) udførte dynamisk lymfatisk billeddannelse og immunhistokemisk undersøgelse af lymfevæv hos mus heterosygøse for en målrettet forstyrrelse af Ræv2. Voksne heterosyge mus udviste karakteristisk et generaliseret lymfekar og lymfeknudehyperplasi og udviste sjældent hævelse i bagbenet. Retrograd lymfestrøm gennem tilsyneladende inkompetente interlymphangionventiler ind i de mesenteriske knuder, tarmvæggen og leveren blev også observeret. Derudover viste ræv2 heterosygøse mus ensartet distichiasis. Kriederman et al. (2003) bemærkede, at kraniofaciale, kardiovaskulære og skeletabnormiteter, der undertiden var forbundet med lymfødem-distichiasis-syndrom, tidligere havde vist sig at være fuldt penetrerende i homosygøse Ræve2-null-mus (Iida et al., 1997; Vinnier et al., 1997). De konkluderede, at Ræv2 haplointilstrækkelige mus efterligner nøje den karakteristiske lymfatiske og okulære fænotype hos patienter med lymfødem-distichiasis syndrom.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.