Menu

en rigtig naiv opfattelse er, at BBB bare er en mur. Det er en hel række fysiske egenskaber, der gør det muligt for skibene at kontrollere, hvad der går mellem blodet og hjernen.- Richard Daneman
University of California, San Diego

“det var meget spændende,” siger radiologiforsker Nathan McDannold, der leder det terapeutiske Ultralydslaboratorium på Brigham og kvinders Hospital i Boston og hjalp med at udvikle teknikken, der bruger mikrobobler og ultralyd til forsigtigt at forstyrre blodkar. Læger er typisk afhængige af kredsløbssystemet for at bære et lægemiddel fra tarmen eller et injektionssted til syge områder af kroppen, men når det kommer til hjernen og centralnervesystemet (CNS), skifter vaskulaturen fra leveringsvej til sikkerhedssystem. Blodkarrene i CNS er i modsætning til dem i resten af kroppen. Deres grundlæggende enheder-endotelceller-er udstyret med en række unikke egenskaber, der forhindrer passage af mere end 90 procent af småmolekyllægemidler og næsten alle biologiske stoffer gennem eller mellem cellerne. Visse proteiner forsegler mellemrum mellem celler, for eksempel, og molekylære pumper uddriver uønskede molekyler, der kommer ind i endotelcellerne, før disse stoffer har en chance for at migrere gennem blodkarcellerne og ind i CNS.

mere sikkerhed ligger lige uden for vaskulaturen. Som det er tilfældet for de fleste blodkar i hele kroppen, er endotelcellerne omgivet af et lag ekstracellulære matriceproteiner og understøttet af celler kaldet pericytter, som styrer blodkarudviklingen. Men i CNS er tætheden af pericytter næsten 100 gange højere end andre steder i kroppen. CNS endotelceller er yderligere dækket af pseudopoder eller falske fødder af neurale celler kaldet astrocytter. Både pericytter og astrocytter giver en ekstra barriere og påvirker ekspressionen af gener, såsom dem, der koder for komponenter i stramme kryds, der gør CNS-blodkar så selektive.

den dag på Sunnybrook hospital viste den fokuserede ultralydsteknik imidlertid succes med at bryde denne formidable barriere. “Vi arbejdede på dette i 15 år med dyreforsøg, og vi er på det punkt, hvor det er klar til at gå til klinikken,” siger McDannold.

prøvekørsel: i 2015 gennemgik hjernetumorpatienten Bonny Hall (top) en eksperimentel procedure med det formål at levere kemoterapimedicinen doksorubicin direkte til en tumor i hendes hjerne. Hjelmen, der indrammede hendes hoved, leverede ultralydsimpulser til ni steder i hjernen, umiddelbart efter at forskere injicerede mikroskopiske luftbobler i en vene i hendes hånd. Ved hjælp af gadolinium som markør viste de resulterende MR-scanninger (her), at fremgangsmåden var vellykket: ultralydet fik mikroboblerne til at svinge, udvide blodkarrene nær Halls tumor og lade kemoterapien krydse blodhjernebarrieren og komme ind i det neurale væv.DOUG NICHOLSON / SUNNYBROOK

selvom Halls procedure var en milepæl og kunne bane vejen for målrettet, ikke-invasiv lægemiddelafgivelse til hjernen, var det næppe første gang BBB blev åbnet til et medicinsk formål. I årtier har læger brugt hyperosmotiske opløsninger, der får endotelceller til at krympe gennem hjernens tilstødende vaskulatur og åbne huller, der tillader lægemidler at passere igennem. Procedurer, der omgår BBB ved direkte at injicere et lægemiddel i hjernevæv eller i cerebral spinalvæske (CSF) ved hjælp af katetre, har også været i brug siden 1990 ‘ erne. men forskere som McDannold søger mindre invasive og mere præcise måder at komme ind på. Nogle ønsker at åbne BBB på bestemte steder og definerede tidspunkter for at behandle tilstande som hjernetumorer; for at nå disse mål udvikler forskere et mangfoldigt sæt strategier, der hver især er designet til at omgå eller udnytte de unikke funktioner, der giver BBB sin styrke og selektivitet.

snigende forbi vagterne

for at designe måder at bryde BBB på, skal forskerne først forstå det. Biomedicinsk ingeniør Peter Searson har brugt årtier omhyggeligt til at erhverve de nødvendige teknologier og metoder til at omdanne en tredimensionel faksimile af den menneskelige BBB, komplet med væskestrøm for at repræsentere den forskydningskraft, der leveres af blod. Han og hans team ved Johns Hopkins University har gradvist øget deres models kompleksitet, først afledt de krævede celletyper fra humane inducerede pluripotente stamceller og derefter bestemt de mest passende cellekulturbetingelser for at opnå de ønskede fænotyper. I 2015 udarbejdede de for eksempel endelig en måde at dyrke humane astrocytter i en 3-D gelmatrice uden at aktivere cellernes stressrespons, hvilket ville ændre ekspressionen af visse gener i astrocytterne og andre BBB-celletyper.1 det næste trin er at dyrke stressfrie astrocytter og pericytter sammen.

se “design af in Vitro-modeller af blod-hjernebarrieren”

“Vi er lige ved det punkt nu, hvor vi kan begynde at kombinere alt, hvad vi har lært,” siger Searson. Alligevel tror han ikke, at denne komplekse model vil være komplet i mindst et årti eller to. Det skyldes, at BBB er mere end blot et par ekstra lag omkring blodkar.

“en rigtig naiv opfattelse er, at BBB bare er en mur,” er enig Richard Daneman, en neurovidenskabsmand ved University of California, San Diego. “Det er en hel række fysiske egenskaber, der gør det muligt for karene at kontrollere, hvad der går mellem blodet og hjernen.”

en af de mest fremtrædende af disse egenskaber er tilstedeværelsen af stramme kryds, proteinstrukturer, der knytter membranerne i nærliggende endotelceller nær deres blodvendte eller luminale ender. I de fleste områder af kroppen når næringsstoffer organer ved at glide mellem blodkarets endotelceller. Stramme kryds i hjernens vaskulatur begrænser strømmen af molekyler fra blodet til CNS. “Selv vandmolekyler kan ikke klare det gennem disse revner,” siger Ronald Cannon, en molekylærbiolog ved National Cancer Institute.

en formidabel barriere: blod-hjernebarrieren (BBB) er en samling af specialiserede celler og proteiner, der styrer bevægelsen af molekyler fra blodet til centralnervesystemet (CNS). Blodkarets endotelceller i BBB cementeres sammen af proteinstrukturer kaldet stramme kryds (1), hvilket forhindrer diffusion af de fleste molekyler mellem celler. BBB – endotelceller viser transportører (2), receptorer (3) og kanaler (4), der letter selektiv transport af vitale næringsstoffer til CNS. De har også efflukspumper, såsom P-glycoprotein, der uddriver de fleste små, amfifile molekyler, der er opløselige i blodet og i cellelipidmembraner (5). Pericytter og astrocyt pseudopoder tjener som en yderligere fysisk barriere mellem blodkar og hjernevæv og understøtter ekspressionen af endotelcellegener, der kræves for at opretholde BBB.
Se fuld infografik: net | PDF, LISA CLARKTight junctions synes at være, hvor ultralyd og mikrobobler arbejder deres magi. I 2008 viste Sunnybrook biofysiker Kullervo Hynynen og hans kolleger hos rotter, at i nærvær af mikrobobler fokuserede ultralydbølger ikke kun øgede lækagen i hjerneskibe i op til fire timer, men reducerede også overfloden af de stramme knudeproteiner occludin, claudin-5 og occluding (so)-1. Som et resultat begyndte et stort molekyle kaldet peberrodsperoksidase, som normalt ikke kan komme forbi BBB, at glide ind mellem blodkarets endotelceller og ind i rotternes hjerner.2

McDannold, der var kandidatstuderende i Hynynens laboratorium på Brigham og kvinders Hospital i 1990 ‘ erne, siger, at der stadig er meget arbejde at gøre for at forstå mekanismerne bag den fokuserede ultralydsprocedure—og for at demonstrere dens sikkerhed—men konceptet er kommet langt. “Ideen om at bruge ultralyd til at forstyrre BBB går tilbage til 1960’ erne,” siger han. “På det tidspunkt ville det enten være forbundet med skader i hjernen, eller det ville ikke være reproducerbart.”Han og Hynynen brugte flere år på at forsøge at anvende fokuseret ultralyd på en sikker og kontrolleret måde, men de fortsatte med at løbe ind i problemet med at beskadige vævet med varme produceret af lydbølgerne. Derefter havde de i 2001 ideen om at prøve mikrobobler, kommercielt tilgængelige som et værktøj til at lyse blodkar i MR-billeder. “For at være ærlig, det første eksperiment, vi gjorde, forårsagede vi massiv skade i hjernen,” siger McDannold om deres første test på kaniner. “Det var da vi indså, at disse bobler virkelig fokuserer effekten af ultralydet lige på skibets vægge,” så forskerne kan dramatisk reducere ultralydets akustiske kraft, mens de stadig opnår BBB-bruddet.3

siden da har både McDannold og Hynynen fortsat forfinet proceduren i dyremodeller og detaljeret dens mekanismer. I en undersøgelse, der blev offentliggjort sidste år, brugte Mcdannolds team fokuseret ultralyd kombineret med mikrobobler til at levere anti-HER2 antistoffer mod hjernen hos 10 rotter med brystkræfttumorer, der var metastaseret til organet.4 antistoffet bremsede hjernetumorvæksten hos fire af de rotter, der modtog ultralydsbehandlingen. “Vi så slet ikke uden ultralydet,” siger McDannold.

BBB-modeller: et mål med feltet er at rekapitulere blod-hjernebarrieren (BBB) in vitro for bedre at studere dens egenskaber og måder at komme forbi den. I en tilgang har forskere dannet blodkar fra stamcelleafledte hjernemikrovaskulære endotelceller (ovenfor: stramme kryds, røde; kerner, blå). I mellemtiden skaber andre forskere sfæroider (nedenfor), der efterligner nogle af BBB ‘ s struktur og funktion. I den venstre sfæroid, der er afbildet her, sender efflukspumper (grøn) aktivt molekyler tilbage til miljøet. I de midterste og yderste højre sfæroider forhindrer stramme kryds (grønne) makromolekyler i at komme ind i første omgang. (Kerner, blå; endotelceller, rød)billede taget af MORIAH KATTbillede med tilladelse fra CHOI-Fong CHO; genoptrykt med tilladelse fra NAT COMMUN, 8:15623, 2017.Hynynens gruppe brugte også metoden i en musemodel af sygdommen og viste, at det blot var nok at åbne BBB i hippocampus til at reducere amyloid-kar-plakniveauer og forbedre dyrenes rumlige hukommelse.5 de fandt ud af, at åbning af barrieren tillader endogene anti–amyloid-kur-antistoffer i hjernen, hvilket førte til, at astrocytter og mikroglia slugte mere af det giftige protein.6

teknikken testes også hos mennesker. Ud over en fase 1 hjernekræftforsøg ved hjælp af Bonny Halls behandling, der begyndte i 2015, begyndte forskere ved Sunnybrook i år at teste sikkerheden ved at bruge fokuseret ultralyd til at åbne BBB i frontalloberne hos patienter med sygdom. Og McDannold arbejder på at få US Food and Drug Administration (FDA) godkendelse til humane forsøg i USA

i mellemtiden udvikler McDannold, Hynynen og andre måder at overvåge lydbølger, der springer ud af mikroboblerne og justerer ultralydskraften midt i behandlingen for at forhindre blodkarskader. Indtil videre har Hynynens team vist, at de kan gøre dette i gnavermodeller og rhesusmakakker. Hvis teknikken kan bevises sikker for mennesker, især når den bruges gentagne gange, siger McDannold, er der en lang liste over tilstande, der kan drage fordel af en sådan behandling. “Hvis du vidste præcis, hvor du ville hen i hjernen, kunne vi lede dem, men det er langt væk.”

Over, under, omkring og gennem

for nu er mikroboble-og ultralydsmetoden simpelthen for risikabel for de fleste patienter. “Hjernen har BBB der specifikt for at beskytte den mod fremmede forbindelser—det er en forsvarsmekanisme,” siger Choi-Fong Cho, en neurovidenskabsmand ved Brigham og kvinders Hospital. For ikke-dødelige sygdomme, ” vi ønsker at holde BBB intakt, mens vi leverer vores medicin, så vi ikke risikerer at påvirke hjernen på andre måder.”

heldigvis kan mange omhyggeligt udformede små stoffer krydse BBB uden forstyrrelse. “Når du tænker på, hvordan man får et molekyle på tværs, skal man tænke på endogene egenskaber,” siger Daneman. Når alt kommer til alt siger han, “målet er ikke at holde molekyler ude af CNS”, men at regulere, hvilke der får lov til at passere og hvornår. Hvis et molekyle er opløseligt i både blod og i lipider, kan det for eksempel opløses i en celles lipidmembran og arbejde sig gennem cellen og ud på den anden side for at nå hjernen. Molekyler som ilt, alkohol og de fleste anæstetika gør det hele tiden, ligesom næsten alle nuværende CNS-lægemidler. Der er mange måder at tinker med et lægemiddels ladning og lipofilicitet, men succesen med en sådan skræddersyning er hit-or-miss afhængigt af forbindelsen, siger Cho. “Der er ingen hemmelig opskrift på at lave noget, der krydser BBB.”

forskere har brugt årtier omhyggeligt til at erhverve de nødvendige teknologier og metoder til at omdanne en tredimensionel faksimile af den menneskelige BBB.

virksomheder er afhængige af screening af lægemidler in vitro, ofte ved hjælp af en hundenyrecellelinje, fordi nyreceller ligesom BBB udtrykker stramme kryds. Forskere kan også få endotelceller fra humant hjernevæv fjernet under operationen, men når de dyrkes alene, mister disse celler hurtigt deres identitet og holder op med at udtrykke stramme kryds. Cho og hendes kolleger anerkender et behov for en enkel og nøjagtig screeningsplatform og har udviklet en sfæroidmodel, der gør det muligt for musens endotelceller, pericytter og astrocytter at interagere i en 3D-matrice, hvilket forhindrer endotelcellerne i at miste deres identitet. Cellerne har tendens til at samle sig selv, så astrocytterne er i midten af hver kugle med pericytter på ydersiden og endotelceller imellem.7 skønt lagdelingen er forskellig fra det, der ses in vivo, rekapitulerer sfæroiderne trofast nogle BBB-funktioner. Cho ‘ s team viste, at mens sfæroiderne lader kulsyre, ilt og alkohol ind i deres centre, udelukker de et sukkermolekyle kaldet dekstran, ligesom BBB ville forvente.

det er vigtigt, at endotelcellerne i sfæroiderne producerer stramme forbindelsesproteiner, to membranreceptorer, der er karakteristiske for BBB, og en funktionel efflukspumpe kaldet permeabilitetsglycoprotein (P-gp). Udtryk af P-gp er en nyttig funktion, fordi små molekyler, der bryder en kunstig BBB, ofte fejler elendigt i dyremodeller, hvor pumpen spytter dem lige tilbage i blodkarret. P-gp er den mest almindelige af BBB-udstrømningspumperne, som kollektivt binder og eksporterer 60 procent til 70 procent af småmolekyllægemidler. “Det er et stort problem,” siger Cannon. “Det er en af grundene til, at stoffer ikke kommer på markedet.”

i en undersøgelse offentliggjort i April rapporterede Cannon og hans kolleger, at de midlertidigt kunne hæmme P-gp ‘ s aktivitet.8 ved hjælp af kapillærer skåret ud af rottehjerner testede de midler for deres evne til at øge eller mindske P-gp’ s aktivitet og fandt ud af, at et phospholipid kaldet lysophosphatidinsyre (LPA) og antidepressiv amitriptylin sammen kan reducere P-gp ‘ s evne til at pumpe et fluorescerende substrat ind i kapillærernes indre. Effekten opstod inden for få minutter efter eksponering for stofferne og forsvandt næsten lige så hurtigt, når stofferne blev fjernet. “Denne reversibilitet er vigtig,” siger Cannon, så BBB kan genoptage sin normale funktion efter at have tilladt stoffet i hjernen.

Cannons team testede både LPA og amitriptylin på hjernekapillærer fra en rottemodel af amyotrofisk lateral sklerose (ALS), hvor P-gp-ekspression øges, og fandt ud af, at injektion af lægemidlerne i dyrenes halspulsårer øgede mængden af substrat, der gjorde det over BBB og ind i hjernen, hvilket indikerer, at behandlingen reducerede pumpens aktivitet. Cannon siger, at han håber, at andre kunne gøre brug af egenskaberne af disse forbindelser til at revidere lægemidler, der krydser BBB, men er blevet lagt på hylden, fordi de straks fjernes fra hjernen af P-gp. Anvendes klinisk, kan lægemidler, der afbryder udstrømningspumpeaktivitet, være nyttige til at få stoffer ind i hjernen uden risiko for at forstyrre BBB ‘ s integritet.

omgåelse af BBB: design af lægemidler til at nå CNS kræver en vis kreativitet fra forskernes side. Tilgange varierer fra at forstyrre BBB ‘ s stramme kryds med ultralydbølger og mikrobobler til at kapre barrierens egne transportsystemer. Hver teknik har sine fordele og ulemper, hvilket gør det passende for nogle patienter eller lægemiddeltyper, men ikke andre.2017, LISA CLARK

trojanske heste

mange af BBB ‘ s specialiserede funktioner er ikke designet til at holde molekyler ude, men for at bringe dem ind i CNS. Hjernen har brug for sukker, visse aminosyrer og elektrolytter, siger Cannon, “og vi har transportsystemer oprettet til det.”Specifikt har BBB endotelceller kanaler, proteintransportører og receptorer, der Chaperon næringsstoffer lige gennem endotelceller, som alle tillader passage af vitale molekyler som ioner, sukkerarter og aminosyrer i CNS. I nogle tilfælde kan en terapi være et naturligt substrat for en af disse transportører—det er tilfældet for Parkinsons lægemiddel L-dopa, en aminosyre, der bruger den store neutrale aminosyretransportør type 1 til at komme ind i hjernen, hvor den omdannes til dopamin. Men i teorien kunne forskere pynte ethvert stof, der skulle genkendes af en transportør eller receptor for at narre hjernen til at tage det op.

for eksempel er det muligt at dekorere nanopartikelbaserede lægemidler med en transportørs naturlige substrat. Et firma i Holland kaldet 2-BBB Medicines udviklede en teknik, der inkorporerer glutathion i en liposommembran, så liposomet og dets lægemiddelfragt kan tages i endotelceller gennem en glutathiontransportør. Ved hjælp af disse glutathion-spikede liposomer til at indkapsle doksorubicin fik forskerne næsten fem gange mere af det kemoterapeutiske lægemiddel i hjernen hos behandlede rotter9, og teknikken begrænsede hjernetumorvækst hos mus.10 virksomheden tester nu liposomerne hos mennesker med hjernetumorer og som et middel til at levere et steroid på tværs af BBB hos mennesker med multipel sklerose og andre inflammatoriske CNS-sygdomme.

se “penetrerer hjernen”

andre farmaceutiske virksomheder forsøger at binde terapeutiske forbindelser til receptorer, der aktivt bærer last ind i, på tværs af og ud af celler gennem en proces kaldet transcytose, så lægemidlerne kan “piggyback” deres vej ind i CNS. Et populært mål for denne tilgang, transferrinreceptoren, bringer jern ind i CNS ved at transportere jerns bærerprotein, transferrin. I stedet for at efterligne jern eller transferrin, som ville smide cellernes jernhomeostase, har mange forskningsgrupper vendt sig til antistoffer, der glom på receptoren uden for transferrin-bindende lomme. Nogle af antistofferne tote langs et lægemiddel, mens antistoffet i sig selv i andre tilfælde er lægemidlet, der er designet til at binde både transferrinreceptoren og et sygdomsmål. For eksempel har et team hos Genentech testet et antistof, der binder transferrinreceptoren og kurtsekretase, et f.eks. Antistoffet ophobede sig i hjernen hos cynomolgusaber og reducerede amyloid-kar-niveauer i dyrenes CSF og hjernevæv.11

nordvestlige Universitetskemiker Chad Mirkin tager en helt ny rute ind i hjernen. For tyve år siden udviklede Mirkins team en unik klasse af genterapimedicin kaldet sfæriske nukleinsyrer (SNAs), som består af tæt pakket DNA eller RNA arrangeret på overfladerne af guld nanopartikler. Mirkin siger, at da hans team begyndte at injicere SNAs i mus, indså de, at partiklerne hurtigt spredte sig gennem kroppen, inklusive hjernen. “Vi har det omvendte problem, som alle andre har,” siger han. “De går overalt.”

i nogle sygdomme vil du måske have stoffet overalt; i andre vil du måske have det specifikt lokaliseret til bestemte hjerneområder.- Richard Daneman
University of California, San Diego

i en undersøgelse, der blev offentliggjort i 2013, demonstrerede hans gruppe, at i mus med hjernetumorer krydsede SNAs BBB og akkumulerede i kræftvævet, hvor de leverede sirna ‘ er for at slå ned ekspression af onkogen Bcl2L12.12 Nu, kun fire år senere, går kliniske forskere ved det nordvestlige sammen med National Cancer Institute for at teste denne tilgang hos mennesker med glioblastom. Tilbage i laboratoriet fandt Mirkins team, at cellekulturer af astrocytter internaliserer SNAs ved hjælp af en gruppe receptorer kaldet scavenger receptorer, der binder til en række ligander med gentagne mønstre, men han siger, at de ikke har afdækket den præcise rute, som partiklerne tager gennem BBB.

som en anden strategi for at snige stoffer ind i hjernen udnytter nogle forskere en klasse af vira, der naturligt trænger ind i BBB. I 2009 Brian Kaspar, der studerer genterapi ved Ohio State University, og kolleger rapporterede, at en stamme af adenoassocieret virus kaldet AAV9 de injicerede i blodstrømmene fra mus krydsede BBB og nåede dyrenes rygmarv, der akkumulerede i motorneuroner hos nyfødte og astrocytter hos voksne.13 “Vi ved ikke præcis, hvilken receptor den binder til at krydse,” siger Harvard Medical School mikrobiolog Casey Maguire. “Men vi ved, at det går over af transcytose.”Som et resultat kan AAV9 komme igennem dyrkede BBB-endotelceller uden at forstyrre cellernes karakteristiske træk, såsom stramme kryds, viste Maguires gruppe for nylig.14

2009-undersøgelsen ansporede adskillige andre forskere til at begynde at bruge AAV ‘ er til at krydse BBB, og Kaspar fungerer ud over sin stilling i Ohio State nu som chief scientific officer for Aveksis, et firma, der lancerede i 2010 for at udvikle brugen af AAV9 til at levere SMN-genet til motorneuroner hos børn med spinal muskelatrofi type 1. Tidligere i år, aveksis udgivet resultaterne af en igangværende fase 1 forsøg, som viste, at de fleste af de 15 børn i forsøget er ved at nå motoriske milepæle—såsom at sidde uden hjælp—at patienter med spinal muskelatrofi type 1 normalt ikke nå.

godt som disse resultater er, siger Maguire, peger beviset nu på andre vira som bedre lægemiddelleveringskøretøjer til at krydse BBB, i det mindste i musemodeller. “Hvad der kommer ud af rørledningen nu gør AAV9 ser slet ikke effektiv ud,” siger han. Specifikt udvikler forskere vira med kvaliteter, der gør dem ideelle til at udløse deres optagelse i hjernen. De gør dette ved at injicere en virus i dyr, isolere uanset hvilken virus der kommer ind i hjernen og derefter gentage processen igen og igen. For nylig isolerede et team ledet af Viviana Gradinaru hos Caltech en stamme af AAV9, der nåede hjerne-og rygmarvsvæv fra mus 40 gange mere effektivt end den originale version af virussen.15

andre grupper gør brug af immunceller, der naturligt krydser BBB under betændelse. For eksempel konstruerede et team af forskere fra MIT og University of North Carolina i Chapel Hill for nylig polymer “rygsække” i kernestørrelse, som de vedhæftede via antistoffer mod musemakrofager, før de injicerede cellerne i blodstrømmene hos mus med hjernebetændelse.16 makrofagerne blev tiltrukket af det inflammatoriske miljø i hjernen og medbragte rygsække. Forskerne beskrev også proof-of-concept-undersøgelser i cellekulturer, der viste, at rygsække kunne konstrueres til at bære og frigive et antioksidant, hvilket tyder på, at fremgangsmåden potentielt kunne bruges til at levere proteinterapeutika til hjernen.

se “usandsynlige allierede”

så uanset om det bruger immunceller, vira eller nanopartikler besat med naturlige substrater af BBB-transportører eller receptorer, kan lægemidler muligvis snige sig forbi den formidable barriere uden nogensinde at forstyrre dens normale funktion. Sådanne tilgange kan være nøglen til at levere terapier til hjernen uden sikkerhedsproblemer forbundet med mere invasive eller skadelige teknikker, men de kommer med afvejningen af at miste evnen til at målrette lægemidler til præcise placeringer. “I nogle sygdomme vil du måske have stoffet overalt; i andre vil du måske have det specifikt lokaliseret til bestemte hjerneområder,” siger Daneman. Han tilføjer, at der stadig er meget arbejde, der skal gøres for at bestemme, hvor meget stof hver teknik kan komme ind i CNS, og hvor længe forskellige behandlinger vil vare. “Alle disse ting vil afgøre, om en strategi vil fungere.”

CLUES FROM DISEASE

test af SFÆROIDEN: høje niveauer af et BBB-penetrerende molekyle (rødt) kommer ind i sfæroiden, mens et ikke-penetrerende molekyle (hvidt) forbliver for det meste uden for kuglerne. Billede af CHOI – Fong Choi mange tilfælde står forskere, der forsøger at levere stoffer til hjernen, over for en intakt BBB, men nogle gange har selve tilstanden, der behandles, allerede kompromitteret barrieren. “I løbet af de sidste 10 år eller deromkring er det blevet tydeligt, at næsten enhver sygdom i CNS er forbundet med forstyrrelse eller dysfunktion af BBB,” siger Peter Searson fra Johns Hopkins University. I hvilket omfang BBB-lækage i sygdom hjælper medikamenter med at komme ind i hjernen er variabel og diskutabel, men det har allerede åbnet døre for potentielle måder at forstyrre barrieren med vilje.i juli offentliggjorde et internationalt forskergruppe for eksempel en undersøgelse af en type antistof, isoleret fra cerebrospinalvæsken hos patienter med en inflammatorisk sygdom i synsnerven, der gjorde dyrkede BBB-endotelceller mere permeable for sukker dekstran. Hos mus, der modtog injektioner af antistoffet, endte proteiner, der normalt sekvestreres til blodet, i hjernevæv, hvilket antyder, at sådanne antistoffer kunne hjælpe med lægemiddelafgivelse til CNS. (Sci Transl med, 9: eaai9111, 2017).

Searson siger, at hans ultimative mål er at opbygge BBB-Modeller ved hjælp af inducerede pluripotente celler fra syge individer for at forstå, hvordan forskellige neurologiske tilstande kompromitterer barrieren, og hvordan den kan repareres. Hver dag bliver dette mål tættere, da forskere forstår mere om de intricacies, der definerer BBB—intricacies, som Searsons team stræber efter at efterligne i cellekultur. Det er en udfordring, men han giver ikke op når som helst snart. “Det er det, jeg kan lide at fortælle mine studerende: hvis det var let, ville en anden allerede have gjort det,” siger han.

Amanda B. Keener er en freelance videnskab skrivning bor i Denver, Colorado.

  1. A. L. Placone et al., “Menneskelige astrocytter Udvikler fysiologisk morfologi og forbliver hvilende i en ny 3D-matrice,” biomaterialer, 42:134-43, 2015.
  2. N. Sheikov et al., “Effekt af fokuseret ultralyd anvendt med et ultralydskontrastmiddel på den stramme krydsningsintegritet i hjernens mikrovaskulære endotel,” ultralyd med Biol, 34:1093-104, 2008.
  3. K. Hynynen et al.,” Ikke-invasiv MR-billeddannelsesstyret fokal åbning af blod-hjerne-barrieren hos kaniner, ” Radiologi, 220:640-46, 2001.
  4. T. Kobus et al., “Væksthæmning i en hjernemetastasemodel ved antistofafgivelse ved hjælp af fokuseret ultralyd-medieret blod-hjerne-barriereforstyrrelse,” J Control Release, 238:281-88, 2016.
  5. A. Burgess et al. Billeddannelsesstyret fokuseret ultralyd målrettet mod hippocampus åbner blod-hjerne-barrieren og forbedrer patologiske abnormiteter og adfærd,” Radiologi, 273:736-45, 2014.
  6. J. F. jord Larso et al., “Reduktion af amyloid-kar-plak, endogen antistofafgivelse og glialaktivering ved hjernemålrettet, transkraniel fokuseret ultralyd,” eksp Neurol, 248:16-29, 2013.
  7. C.-F. Cho et al., “Blod-hjerne-barriere sfæroider som en in vitro screeningsplatform for hjernepenetrerende midler,” Nat Commun, doi:10.1038/ncomms15623, 2017.
  8. D. B. Banks et al., “Lysophosphatidsyre og amitriptylin signal gennem LPA1R for at reducere P-glycoprotein transport ved blod-hjerne-barrieren,” J Cereb blodgennemstrømning Metab, 1:271678h17705786, 2017.
  9. T. Birngruber et al., “Forbedret doksorubicin levering til hjernen administreret gennem glutathion pegyleret liposomal doksorubicin (2B3—101) sammenlignet med generisk Kaelyksa,/Doksil-en cerebral åben strøm microperfusion pilotundersøgelse,” J Pharm Sci, 103:1945-48, 2014.
  10. P. J. Gaillard et al., “Farmakokinetik, hjerneafgivelse og effekt hos hjernetumorbærende mus af glutathion pegyleret liposomal doksorubicin (2B3-101),” PLOS ONE, 9:e82331, 2014.
  11. Y. J. Yu et al., “Terapeutiske bispecifikke antistoffer krydser blod-hjernebarrieren i ikke-menneskelige primater,” Sci Transl med, 6:261ra154, 2014.
  12. S.A. Jensen et al., “Sfærisk nukleinsyre nanopartikelkonjugater som en RNAi-baseret terapi til glioblastom,” Sci Transl med, 5:209ra152, 2013.
  13. K. D. Foust et al., “Intravaskulær AAV9 er fortrinsvis rettet mod neonatale neuroner og voksne astrocytter,” Nat Biotechnol, 27:59-65, 2009.
  14. S. F. Merkel et al., “Handel med adenoassocierede virusvektorer på tværs af en model af blod-hjerne-barrieren; en sammenlignende undersøgelse af transcytose og transduktion ved hjælp af primære humane hjerneendotelceller,” J Neurochem, 140:216-30, 2017.
  15. B. E. Deverman et al., “Cre-afhængig selektion giver AAV-varianter til udbredt genoverførsel til den voksne hjerne,” Nat Biotechnol, 34:204-09, 2016.
  16. N. L. Klyachko et al., “Makrofager med cellulære rygsække til målrettet lægemiddelafgivelse til hjernen,” biomaterialer, 140:79-87, 2017.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.