Limulus Amebocyt lysat

Ben Valsler

denne uge, hvordan adfærd hestesko krabbe blod revolutionerede lægemiddelindustrien. Her er Frances Addison.i 1968 offentliggjorde to forskere fra Marine Biological Laboratory (MBL) i Massachusetts et papir, der ville revolutionere lægemiddelsikkerhedstest. Frederik Bang og Jack Levin havde netop afsluttet deres tredje papir om den blodlignende hæmolymph af Limulus polyphemus, bedre kendt som Atlantic horseshoe crab, og i den detaljerede de, hvordan man ekstraherer og isolerer et stof, de kaldte Limulus Amoebocyt lysat eller LAL. På det tidspunkt var de uvidende om, hvor vigtig deres opdagelse ville være for farmaceutiske virksomheder – og for det lokale marine dyreliv.

hestesko krabber i vand

kilde: hestesko krabber-som virkelig ikke er krabber overhovedet, men faktisk er meget, meget fjernt relateret til nutidens skorpioner-har været relativt uændrede, siden de først dukkede op for over 400 millioner år siden. Mens deres nærmeste slægtninge blev udslettet for omkring 250 millioner år siden, har fire arter af hestesko krabber overlevet til i dag. En faktor, der helt sikkert har spillet en rolle i denne overlevelse, er deres primitive immunsystem.når bakterier kommer i kontakt med en hesteskokrabbes blod, udløser de en kaskade, der medieres af celler kendt som amoebocytter, hvilket får blodet i nærområdet til at størkne i en gel. Formålet er dobbelt – gelen omgiver og isolerer infektionen fra resten af krabben, samtidig med at den fungerer som en fysisk barriere mellem hæmolymfen og det ydre sår.

det er gode nyheder for krabben, men det var banebrydende for big pharma i 1960 ‘erne.

Kanintest

kilde: på det tidspunkt var alle lægemiddelvirksomheder forpligtet til at opretholde store kolonier af kaniner til den amerikanske Pharmacopeia rabbit pyrogen test. Testen involverer injektion af tre kaniner med en lægemiddelprøve og overvågning af dem i fire timer; hvis nogen af dem udvikler feber, betragtes batchen som forurenet med bakterier og kan ikke sælges. Det var en effektiv måde at holde smitsomme bakterier fra en intetanende offentlighed, men det var meget tidskrævende og dyrt.

så kom Bang og Levin, der skitserede en enkel, billig måde at opnå en in vitro-test, der er i stand til at detektere bakterier på signifikant lavere niveauer end dens in vivo-ækvivalent.opdagelsen ville have været en betydelig økonomisk sejr for MBL, hvis de havde tænkt at patentere testen og licensere den til big pharma; desværre var det noget Bang og Levin udeladt at gøre. De offentliggjorde deres metoder frit og skar dermed MBL ud af det, der nu er en industri på flere milliarder dollars.

Horseshoe krabber blødes på Charles River Laboratory

kilde: Krit Timothy Fadek/Corbis via Getty Images

for at gøre tingene værre havde en anden MBL-forsker, John Valois, fået en stor mængde LAL fra sin kollega Stanley og solgte den videre til andre forskere rundt om i landet. Da MBL spurgte ham om det, fortalte han dem, at han opkrævede $15.000 pr. Forfærdet over tanken om at miste deres skattefritagne status beordrede instituttet ham til at stoppe.han havde dog set det økonomiske potentiale, som LAL havde, og han havde til hensigt at udnytte det. Han overbeviste MBL om at indgive et patent for en forbedret teknik til Lal-høst, og købte den derefter af dem til sit eget firma. Oprindeligt var hans klienter medforskere, men ord spredte sig hurtigt, og da FDA officielt godkendte LAL-test som erstatning for pyrogen-testen i 1977, blomstrede forretningen. Hans firma, som han kaldte Associates of Cape Cod, startede med at høste LAL i kælderen i hans hus. I dag er det en førende global leverandør af endotoksinprøver.

Hesteskokrabber blødes ved Charles River-laboratoriet

kilde: Kurt Timothy Fadek/Corbis via Getty Images

overraskende synes hesteskokrabber bemærkelsesværdigt modstandsdygtige over for blødningsprocessen, og størstedelen af frigivne prøver menes at komme sig fuldt ud. Imidlertid, et stort antal krabber dræbes hvert år, og med efterspørgslen efter LAL vokser, der er bekymring for den effekt, industrien har haft på krabbepopulationer.

en løsning ville være at identificere et syntetisk alternativ til LAL, noget som Jeak Ding Ling fra National University of Singapore har arbejdet på siden 70 ‘erne. ved at studere Carcinoscorpius rotundicauda, en mindre fætter af L. polyphemus, identificerede og isolerede Ling genet ansvarlig for faktor C – en aktiv komponent i LAL – og splejsede det i insekttarmceller.

på trods af patentering af teknikken i slutningen af 90 ‘erne producerer kun to virksomheder i øjeblikket rekombinant faktor C-sæt. Den langsomme vedtagelse skyldes sandsynligvis lovgivningsmæssige bekymringer-Den Europæiske Pharmacopoeia accepterede dem først i 2016, og det første amerikanske lægemiddel, der brugte testen, blev først godkendt i slutningen af 2018.

alligevel begynder ideen at få trækkraft med pharma-virksomheder, og det er gode nyheder for hestesko krabber.

Ben Valsler

Gode nyheder faktisk. Det var Frances Addison. Næste gang koncentrerer Jamie Durrani sig om ADHD-lægemiddel Ritalin.

Jamie Durrani

mere end 2,4 milliarder doser Ritalin ordineres hvert år. I 2000 ‘ erne oplevede England mere end en 300% stigning i recepter. Ikke-receptpligtig brug af stoffet er også på up – nyhedshistorier om den voksende brug af ‘smarte stoffer’ af studerende, og endda rapporter om mennesker, der injicerer sig selv med Ritalin for en høj, bliver stadig mere almindelige.

Ben Valsler

Deltag Jamie næste uge. Indtil da, kig gennem podcastarkiverne på chemistryworld.com, og kontakt os, hvis der er nogen forbindelser, du gerne vil have os til at dække. E-mail [email protected] eller kvidre @kemiverden. Jeg er Ben Valsler, Tak fordi du lyttede.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.