Investigation into UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) Enzyme Kinetics of Imidazole- and Triazole-Containing Antifungal Drugs in Human Liver Microsomes and Recombinant UGT Enzymes

Abstract

Imidazoles and triazoles represent major classes of antifungal azole derivatives. Med hensyn til UDP-glucuronosyltransferase (UGT) har lægemiddelmetabolismefokuset hovedsageligt koncentreret sig om deres hæmmende virkninger med lidt kendt om acoler som substrater for UGTs. Der er i øjeblikket ingen rapporter om N-glucuronidering af antifungale midler. I denne undersøgelse blev der undersøgt beviser for glukuronidering af forbindelser indeholdende acole i humane levermikrosomer (HLM). Når en glucuronidmetabolit blev identificeret, blev der inkuberet 12 rekombinante UGT-metabolitter, og kinetikken blev bestemt for UGT med den mest intense glucuronid-top. I denne undersøgelse blev der foretaget en undersøgelse af, om der var behov for yderligere behandling. Alle undersøgte forbindelser blev identificeret som substrater af UGT. UGT1A4 var det vigtigste stof, der var involveret i metabolismen af alle forbindelser bortset fra FLUCONASOL, som hovedsageligt blev metaboliseret af UGT2B7, hvilket sandsynligvis medierede dets o-glucuronidmetabolisme. UGT1A3 viste sig også at være involveret i metabolismen af alle imidasoler, men ikke triasoler. I både HLM og rUGT var km–værdierne lavere for imidasoler (14,8-144 liter) end for triasoler (158-3037 liter), med undtagelse af imidasol (8,4 liter). Alle undersøgte imidasoler hæmmede deres egen metabolisme ved høje substratkoncentrationer. Med hensyn til ugt1a4-Metabolisme viste det kinetiske træk, der var karakteristiske for imidasol snarere end triasol-antifungale midler. Denne adfærd er tilskrevet de fysisk-kemiske egenskaber af imidasol, der ligner dem af imidasol i form af clogP.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.