Høj Versus lavdosis Statin

artikel, se p 1997

det faktum, at koncentrationen af lavdensitetslipoprotein (LDL) kolesterol er en risikofaktor for aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom (ASCVD) er uden tvivl, med genetiske undersøgelser, der indikerer, at dette forhold er årsagssammenhæng.1 Der er desuden overbevisende beviser for, at terapier, der reducerer koncentrationen af LDL-kolesterol, også reducerer risikoen for at få en ASCVD-begivenhed.2 dette bevis er robust i både primær og sekundær forebyggelse, hos mænd og kvinder, hos ældre og yngre mennesker, hos mennesker med og uden diabetes mellitus, hos mennesker med og uden hypertension og hos mennesker med højere eller lavere niveauer af LDL—kolesterol ved baseline-faktisk hos alle mennesker (med den mulige undtagelse af dem med nyresygdom i slutstadiet) med risiko for at få en ASCVD-begivenhed.

der er også beviser hos mennesker, der behandles med et statin,at yderligere sænkning af LDL–kolesterol,hvad enten det er ved at bruge en højere dosis af det samme statin,3 ved at bruge et mere effektivt statin,4 eller ved at tilføje et ikke-statin LDL-kolesterolsænkende middel, 5, 6 resulterer i en yderligere reduktion i risikoen for at få en ASCVD-hændelse. De fleste af disse mere versus mindre LDL–kolesterolsænkende undersøgelser er blevet udført i hvide populationer og har væsentligt påvirket lipidstyringsretningslinjer i sådanne populationer.

indtil for nylig har der imidlertid ikke været noget bevis i asiatiske populationer for de kliniske fordele ved at bruge høje versus lave doser af et statin. Denne mangel på beviser kombineret med en bekymring for mulige bivirkninger af høje doser statiner hos asiater har resulteret i en modvilje mod at bruge høje doser statiner, selv hos asiatiske mennesker med høj risiko.

men der er nu overbevisende beviser for, at den kliniske fordel ved at bruge en høj versus en lav dosis af et statin, der observeres hos hvide, også er tydelig hos asiater. Et klinisk resultatforsøg udført i Japan er afsluttet (REAL-CAD-forsøg ) og rapporteres i dette nummer.7 der var ingen tegn på alvorlige bivirkninger ved anvendelse af en højere i sammenligning med en lavere dosis af et statin. Ud over en større reduktion i LDL-kolesterol havde de, der tog den højere statindosis, også en væsentligt lavere risiko for at få en ASCVD-hændelse.7

REAL-CAD-forsøget var et prospektivt multicenterforsøg, hvor>13 000 højrisikopersoner blev tilfældigt tildelt til at modtage pitavastatin i en dosis på enten 1 mg/d eller 4 mg / d.7 undersøgelsen havde et åbent, men blindet endepunktdesign. Deltagerne havde stabil koronararteriesygdom og en LDL-kolesterolkoncentration <120 mg/dL efter en indkøringsperiode på pitavastatin i en dosis på 1 mg/d. det primære slutpunkt var en sammensætning af kardiovaskulær død, ikke-dødelig myokardieinfarkt, ikke-dødelig iskæmisk slagtilfælde eller ustabil angina, der krævede akut indlæggelse. Median opfølgningen var 3,9 år.

PRERANDOMISERING LDL-kolesterolkoncentration (efter en indkøringsperiode på pitavastatin 1 mg/d) var 88 mg / dl. De, der tilfældigt blev tildelt 4 mg/d pitavastatin, opnåede et LDL-kolesterolniveau 14, 7 mg/dL lavere end dem, der fortsatte med 1 mg/d-dosis. De, der tog den høje dosis sammenlignet med lavdosis pitavastatin, havde en statistisk signifikant 19% lavere risiko for at have et primært slutpunkt (4, 3% versus 5, 4%). Der var også signifikante reduktioner i død af alle årsager (19%), myokardieinfarkt (43%) og klinisk indikeret koronar revaskularisering (14%). Disse resultater var uafhængige af baseline-niveauet af LDL-kolesterol. Hyppigheden af alvorlige bivirkninger var lav i begge grupper.7

Der var ingen signifikante virkninger af pitavastatindosis på hverken iskæmisk eller hæmoragisk slagtilfælde, skønt der var en numerisk stigning på 46% i hæmoragisk slagtilfælde (P=0, 11). Fraværet af en effekt på iskæmisk slagtilfælde (83 versus 84) kan have afspejlet det relativt lille antal hændelser og bør ikke overfortolkes. Tilsvarende skal numerisk (ikke signifikant) stigning i hæmoragisk slagtilfælde i pitavastatingruppen med højere dosis (43 versus 30) ses med forsigtighed på grund af det lave antal hændelser.

disse resultater af REAL-CAD-forsøget er generelt i overensstemmelse med resultaterne i forsøg udført i hvide populationer. Resultaterne giver robust støtte til brugen af højdosis statiner hos højrisikopersoner i Asien.

et fund i REAL-CAD-retssagen garanterer særlig vægt. Gruppen, der modtog pitavastatin i en dosis på 4 mg/d, havde en signifikant lavere risiko for død af alle årsager end observeret i gruppen, der tog 1 mg/d. det skal dog bemærkes, at dødsfald fra hjerte-kar-årsager i REAL-CAD er et mindretal, og ikke alle dødsårsager blev beskrevet i denne artikel.

i REAL-CAD var der en 19% reduktion i død af alle årsager (207 versus 260) hos dem, der tog 4 versus 1 mg pitavastatin pr.dag (P=0, 03). Dette står i kontrast til resultaterne i forsøg med mere versus mindre LDL-kolesterolsænkning udført i hvide populationer (tabel). TNT-forsøget (behandling med nye mål) sammenlignede virkningerne af atorvastatin givet i en dosis på enten 80 mg/d eller 10 mg/d. koncentrationen af LDL-kolesterol var 24 mg/dl lavere hos dem, der tog den højere dosis atorvastatin, og risikoen for at få en større kardiovaskulær hændelse var 22% lavere (P<0.001). Men der var ingen signifikant effekt på død af alle årsager.3 i det ideelle forsøg (initiering af dialyse tidligt og sent) blev effekten af atorvastatin i en dosis på 80 mg/d sammenlignet med virkningerne af simvastatin i en dosis på 20 eller 40 mg/d. LDL-kolesterolniveauet var 23 mg/dl lavere hos dem, der tog atorvastatin, og selvom det primære slutpunkt ikke var signifikant reduceret, var der en 13% signifikant reduktion i større kardiovaskulære hændelser8 (P=0,02). Men igen var der ingen signifikant effekt på død af alle årsager. PROVE-it-forsøget (Pravastatin eller atorvastatin evaluering og Infektionsterapi), udført i en population, der havde haft et nyligt akut koronarsyndrom, sammenlignede effekter på 80 mg/d atorvastatin med 40 mg/d pravastatin. LDL-kolesterolniveauet var 33 mg/dL lavere hos dem, der tog atorvastatin, og der var en reduktion på 16% (P=0, 005) i det primære slutpunkt. Selvom der var en numerisk reduktion på 28% i død af alle årsager, var dette ikke statistisk signifikant (P=0,07).4 forbedre-it-forsøget (forbedret reduktion af resultater: Vytorin efficiency International) sammenlignede virkningerne af simvastatin alene med virkningerne af simvastatin plus esetimibe. I sammenligning med den eneste simvastatin-gruppe havde de, der tog simvastatin plus esetimibe, et LDL-kolesterolniveau på 16 mg/dL lavere og en 6,4% (P=0,016) lavere risiko for at have en større kardiovaskulær hændelse, men der var ingen signifikant effekt på død af alle årsager.5 FOURIER-studiet (yderligere kardiovaskulære resultater med PCSK9-hæmning hos personer med forhøjet risiko) sammenlignede virkningerne af statin alene med virkningerne af statin plus PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/keksin type 9) inhibitor, evolocumab. Hos dem, der tog evolocumab, var LDL-kolesterolet 62 mg/dL lavere, og risikoen for en større kardiovaskulær hændelse blev reduceret med 15% (P<0, 001). Igen, som i de andre forsøg med hvide, var der ingen signifikant effekt på død af alle årsager.6

tabel. Dødsfald i forsøg med mere Versus mindre LDL-kolesterolsænkende

Forsøg Terapi opfølgning, y opfølgning, y middel LDL-C i mindre aggressiv arm, mg/dL middel LDL-C reduktion i aggressiv arm, RMG/dl primært slutpunkt* i aggressiv i forhold til mindre aggressiv arm nej. af dødsfald dødsfald i aggressiv i forhold til mindre aggressiv Arm
TNT TNT TNT ropspan=”1″> atorvastatin 80 mg vs 10 mg 4.9 101 24 -22% p< 0.001 566 +1.0% p=0.92
ideel Atorvastatin 80 mg vs simvastatin 20-40 mg 4.8 104 23 -11% p=0.07 740 -2% p=0.81
bevis-det Atorvastatin 80 mg vs pravastatin 40 mg 2 95 33 -16% p=0.005 240 -28% p=0.07
forbedre-det Simvastatin vs simvastatin + esetimibe 6 70 16 -6.4% p=0.016 2446 -1% p=0.78
Fourier statin vs statin + evolocumab 2.2 90 56 -15% P<0.001 870 +4.0% p=0.54
real-CAD pitavastatin 4 mg vs 1 mg 3.9 88 15 -19% p=0.01 467 -19% p=0.03

CHD indikerer koronar hjertesygdom; LDL, lipoprotein med lav densitet; LDL-C, lipoproteinkolesterol med lav densitet; og MI, myokardieinfarkt.

*primære endepunkt i forsøgene. TNT: død fra CHD, ikke-dødelig ikke-procedurerelateret myokardieinfarkt, genoplivning efter hjertestop eller dødelig eller ikke-dødelig slagtilfælde; ideel: større koronar begivenhed, defineret som koronar død, bekræftet ikke-dødelig akut MI eller hjertestop med genoplivning; bevis-det: død af enhver årsag, hjerteinfarkt, dokumenteret ustabil angina, der kræver genophospitalisering, revaskularisering (udført mindst 30 dage efter Randomisering) og slagtilfælde; forbedre-det: kardiovaskulær død, ikke-dødelig hjerteinfarkt, ustabil angina, der kræver genophospitalisering, koronar revaskularisering (30 dage efter randomisering) eller ikke-dødelig slagtilfælde; FOURIER: kardiovaskulær død, hjerteinfarkt, slagtilfælde, indlæggelse for ustabil angina eller koronar revaskularisering; og REAL-CAD: kardiovaskulær død, ikke-dødelig myokardieinfarkt, ikke-dødelig iskæmisk slagtilfælde eller ustabil angina, der kræver akut indlæggelse.

det er usikkert, hvorfor død af alle årsager blev signifikant reduceret i REAL-CAD, men ikke i forsøg udført i hvide populationer. REAL-CAD havde ikke den længste opfølgning (3,9 år mod 2-6 år i forsøgene i hvide). REAL-CAD havde ikke den største forskel i LDL-kolesterolniveauer (15 mg/dL versus 16-62 mg/dL i forsøgene med hvide). Der var heller ikke flere dødsfald i REAL-CAD (467 versus 240-2446 dødsfald i forsøgene i hvide). Det er muligt, at forklaringen ligger i den undersøgte befolkning, hvor japanske mennesker har et svar på højdosis statiner, der adskiller sig fra responsen hos hvide. Det er muligt, at pitavastatin har ukendte beskyttende egenskaber, der ikke deles af andre LDL-sænkende terapier. Det er også muligt, at andre terapier med potentiale til at reducere døden anvendes forskelligt i japanske og hvide populationer med høj risiko.

uanset forklaringen er resultaterne i REAL-CAD robuste og tilføjer stor styrke til en sag til brug af højdosis statiner hos højrisikopatienter i japanske og andre asiatiske populationer. Resultaterne af REAL-CAD har konsekvenser ud over Asien og tilføjer stærk støtte til de nuværende anbefalinger i hvide populationer til brug af høje doser af et effektivt statin hos dem med høj risiko for at få en ASCVD-begivenhed.

Disclosures

Dr Barter modtog honoraria for deltagelse i advisory boards for Pfis, Merck, Amgen og Sanofi og for forelæsninger for Pfis og Sanofi.

fodnoter

http://circ.ahajournals.org

Udtalelserne i denne artikel er ikke nødvendigvis de af redaktørerne eller American Heart Association.Philip Barter, MBBS, ph. d., FRACP, School of Medical Sciences, University of South Australia, Australien 2033. E-mail eller

  • 1. Minhas r, Humphries SE, Minhas r; Guideline Development Group. Familiær hyperkolesterolæmi: oversigt over NICE-vejledning.BMJ. 2008; 337: a1095.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 2. Mihaylova B, Emberson J, Blackvell L, Keech a, Simes J, Barnes EH, Voysey M, Gray a, Collins R, Baigent C; kollaboratører af Kolesterolbehandlingstrialister (CTT). Virkningerne af sænkning af LDL-kolesterol med statinbehandling hos personer med lav risiko for vaskulær sygdom: metaanalyse af individuelle data fra 27 randomiserede forsøg.Lancet. 2012; 380:581–590. doi: 10.1016 / S0140-6736(12)60367-5.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 3. LaRosa JC, Grundy SM, farvande DD, forskydning C, byttehandel P, Fruchart JC, Gotto AM, Greten H, Kastelein JJ, Shepherd J, venger NK; behandling til nye mål (TNT) efterforskere. Intensiv lipidsænkning med atorvastatin hos patienter med stabil koronar sygdom.N Engl J Med. 2005; 352:1425–1435. doi: 10.1056 / NEJMoa050461.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 4. Cannon CP, Braunvald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder R, Joyal SV, Hill KA, Pfeffer MA, Skene AM; Pravastatin eller atorvastatin evaluering og Infektionsterapi-trombolyse i myokardieinfarkt 22 efterforskere. Intensiv versus moderat lipidsænkning med statiner efter akutte koronarsyndromer.N Engl J Med. 2004; 350:1495–1504. doi: 10.1056 / NEJMoa040583.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 5. Det er en af de bedste måder at gøre det på, og det er en af de bedste måder at gøre det på. Til statinbehandling efter akutte koronarsyndromer.N Engl J Med. 2015; 372:2387–2397. doi: 10.1056 / NEJMoa1410489.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 6. F. eks.er der tale om en række spørgsmål, der er blevet behandlet i forbindelse med den fælles fiskeripolitik, og som er blevet behandlet i forbindelse med den fælles fiskeripolitik. Evolocumab og kliniske resultater hos patienter med hjerte-kar-sygdomme.N Engl J Med. 2017; 376:1713–1722. doi: 10.1056 / NEJMoa1615664.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 7. Taguchi I, Iimuro S, Ihata H, Takashima H, Abe M, Amiya E, Oga T, Osaki Y, Sakuma I, Nakaga Y, Hibi K, Hiro T, Fukumoto Y, Hokimoto S, Miyauchi K, Yamasaki T, Ito H, Otsuji Y, Kimura K, Takahashi J, Hirayama a, Yokoi H, Kitaga K, Urabe T, Okada Y, Terayama y, Toyoda k, Nagao t, Matsumoto m, Ohashi y, Kaneko t, Fujita r, Ohtsu h, daida H., Shimoka h, Saito y, Kimura T, Inoue t, Matsumoto m, Nagai R. højdosis versus lavdosis Pitavastatin hos japanske patienter med stabil koronararteriesygdom (Real-CAD): et randomiseret Overlegenhedsforsøg.Omløb. 2018; 137:1997–2009. doi: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.117.032615.LinkGoogle Scholar
  • 8. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, Olsson AG, Tikkanen MJ, Holme i, Larsen ML, Bendiksen FS, Lindahl C, Ssarek M, Tsai J; trinvis fald i slutpunkter gennem aggressiv lipidsænkende (ideel) studiegruppe. Højdosis atorvastatin vs sædvanlig dosis simvastatin til sekundær forebyggelse efter myokardieinfarkt: den ideelle undersøgelse: et randomiseret kontrolleret forsøg.JAMA. 2005; 294:2437–2445. doi: 10.1001 / jama.294.19.2437.CrossrefMedlineGoogle Scholar

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.