Første antisense stof er godkendt med flygtig succes

kredit: Vestend61 GmbH / Alamy Stock Photo

efter de første rapporter og karakterisering af genhæmning gennem endogene og eksogene antisense-RNA ‘ er modtog det første antisense-oligonukleotidlægemiddel, fomivirsen, lovgivningsmæssig godkendelse fra United States Food and Drug Administration (FDA) i 1998. Dette middel blev indiceret til behandling af cytomegalovirus (CMV) retinitis — en alvorlig infektion i nethinden, der hurtigt kan føre til blindhed — hos bærere af human immundefektvirus (HIV), der udviser erhvervet immundefektsyndrom (AIDS), som var intolerante over for eller havde kontraindikationer til andre behandlinger eller ikke var tilstrækkeligt lydhøre over for tidligere behandlinger. Fomivirsen fik efterfølgende markedsføringstilladelse af Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA; tidligere EMEA) for samme indikation i 1999.Fomivirsen er et syntetisk 21-nukleotidphosphorthioat oligodeoksynukleotid designet til at være komplementært til en sekvens i CMV mRNA ‘ er, der koder for de vigtigste umiddelbare-tidlige region 2-proteiner, som er essentielle for CMV-replikation. I tråd med denne antisense virkningsmekanisme afslørede tidlig præklinisk karakterisering, at fomivirsen potent og selektivt forstyrrede CMV-replikation på en dosisafhængig måde in vitro, hvilket gav den første indikation af dens virkning.

myndighedsgodkendelse var stort set baseret på tre prospektive randomiserede kontrollerede forsøg (RCT ‘ er) ledet af Vitravene-studiegruppen, som demonstrerede effektiviteten af fomivirsen til behandling af CMV-retinitis hos personer med AIDS. I en pivotal fase III RCT blev patienter med nydiagnosticeret CMV-retinitis tilfældigt allokeret til øjeblikkelig intravitreal fomivirsen-behandling eller behandlingsudsættelse indtil progression. Mediantid til progression var 71 dage i den umiddelbare behandlingsgruppe versus 13 dage i den udskudte behandlingsgruppe. Progression efter behandlingsophør forekom hos 44% af patienterne, der fik øjeblikkelig behandling, versus 70% af patienterne i den udsatte behandlingsgruppe. To yderligere RCT ‘ er viste den sammenlignelige effekt af et intensivt og mindre intensivt regime af intravitreal fomivirsen til behandling af CMV-retinitis, som ikke var blevet kontrolleret af andre lægemidler.

på trods af den oprindelige entusiasme og udækkede kliniske behov i slutningen af 1990 ‘ erne var fomivirsens succes i sidste ende flygtig. Lægemidlet blev trukket tilbage af FDA i 2001 på grund af succesen med højaktiv antiretroviral behandling med at reducere forekomsten af opportunistiske infektioner hos personer med HIV i begyndelsen af 2000 ‘ erne, hvilket underminerede efterspørgslen efter fomivirsen. EMA fulgte trop i 2002, da producenten (Novartis) frivilligt trak stoffet tilbage fra markedet på grund af lav efterspørgsel.ikke desto mindre fremlagde fomivirsens succes proof‑of‑concept af det kliniske løfte om behandlinger baseret på antisense-oligonukleotider, hvilket utvivlsomt var værdifuldt for den næste bølge af antisense-lægemiddelgodkendelser, der begyndte i 2013 med FDA-godkendelse af mipomersen (en antisense-oligonukleotidinhibitor af apolipoprotein B) til behandling af homosygøs familiær hypercholesterolæmi.

yderligere læsning

Lægemiddelgodkendelsespakke: Vitravene( US FDA, 2002); https://go.nature.com/2kfsM3N

Vitravene (EMA, 2002); https://go.nature.com/2kJcOze

Vitravene studiegruppe. Et randomiseret kontrolleret klinisk forsøg med intravitreous fomivirsen til behandling af nydiagnosticeret perifert cytomegalovirus retinitis hos patienter med AIDS. Er. J. Ophthalmol. 133, 467–74 (2002).

Vitravene studiegruppe. Randomiserede dosissammenligningsundersøgelser af intravitreous fomivirsen til behandling af cytomegalovirus retinitis, der har reaktiveret eller er vedvarende aktiv på trods af andre terapier hos patienter med AIDS. Er. J. Ophthalmol. 133, 475–83 (2002).

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.