Den nye koagulationskaskade og dens mulige indflydelse på den sarte Balance mellem trombose og blødning | Revista Espa Karrola de kardiolog Karrera

artiklen offentliggjort af Navarro et al1 i dette nummer af Revista Espa Karrola de kardiolog Karrera rapporterer oplevelsen af 4 antikoagulationsenheder placeret i store henvisningshospitaler i Spanien. Artiklen illustrerer også hensigtsmæssigheden af overvågning af behandling i specialenheder for at opretholde niveauet af antikoagulation inden for den meget smalle margen, der muliggør forebyggelse af trombose uden at forårsage blødningskomplikationer.

alle trombotiske processer har deres oprindelse i dysfunktion eller brud på det vaskulære endotel, hvilket fører til frigivelse af vævsfaktor, som initierer koagulationsprocessen og af kollagen og von Vilbrand-faktor, som initierer vedhæftning og aktivering af blodplader. Ændring af den homeostatiske balance mellem protrombotiske og antitrombotiske faktorer under antikoagulationsbehandling kan resultere i utilstrækkelig hæmning af koagulation (trombose) eller forekomst af blødning på grund af overdreven antitrombotisk behandling.

fortolkningen af koagulationsprocessen beskrevet af MacFarlane2 i 1964 (“MacFarlane cascade”) har været til brug i mange år i begyndelsen at forstå det komplekse problem med trombusdannelse. Ifølge MacFarlane er der 2 veje: den ydre vej, der involverer vævsfaktor og faktor VII, og den indre vej, hvor faktorer. Begge veje konvergerer for at aktivere faktor H og fører til transformation af protrombin til thrombin og gennem virkningen af thrombin af fibrinogen til fibrin. Blodpladernes rolle i koagulation blev betragtet som uafhængig.

i løbet af de følgende 3 årtier blev der foretaget adskillige undersøgelser, der kulminerede i næsten samtidige publikationer fra grupper i Houston (Schafer et al3) og North Carolina (Monroe et al4). Begge grupper beskrev en” ny kaskade ” (figur), der er blevet internationalt accepteret, som det fremgår af det nyligt offentliggjorte positionspapir fra taskforcen for European Society of Cardiology.5 Dette nye perspektiv bygget på den klassiske kaskade på følgende måder:

figur. Faser af koagulation ifølge den nye kaskade. A angiver aktiveret (romertal repræsenterer koagulationsfaktorerne); APL, sure phospholipider; Ca2+, calcium; TF, vævsfaktor.

1. Komplekset dannet af vævsfaktor og faktor VII deltager i aktiveringen af faktor IKS, hvilket indikerer, at de indre og ydre koagulationsveje er forbundet næsten fra begyndelsen af processen.

2. Den komplette proces forekommer ikke kontinuerligt, men kræver snarere 3 på hinanden følgende faser: en indledende fase, en forstærkningsfase og en formeringsfase. Blodplader og thrombin er aktivt involveret i de sidste 2 faser.

indledende fase

vævsfaktorfaktorkomplekset aktiverer faktor K, enten direkte eller indirekte via faktor IK, og omdanner protrombin til thrombin i små mængder, der ikke er tilstrækkelige til at fuldføre processen med fibrindannelse.

Amplifikationsfase

thrombin, der er dannet sammen med calcium fra blodet og sure phospholipider afledt af blodplader, deltager aktivt i en positiv feedbackproces til aktivering af faktorer HSI, IKS, VIII og V, og især for at fremskynde blodpladeaktivering. Samtidig tiltrækkes de nævnte faktorer gennem kemotaktiske mekanismer til overfladen af blodpladerne, hvor meget hurtig og omfattende aktivering og amplifikation forekommer.

Formeringsfase

amplifikationen af processen gennem feedbackmekanismer, der involverer thrombin og blodplader og aktiveringen af alle disse faktorer gør det muligt at aktivere store mængder faktor H og danne protrombinasekomplekset for at omdanne protrombin til thrombin og gennem virkningen af thrombin fibrinogen til fibrin. Den endelige proces, der altid forekommer på overfladen af blodpladerne, accelererer og fører til eksplosiv dannelse af store mængder thrombin og fibrin.

blodpladernes rolle

aktivering af blodplader ændrer membranets permeabilitet og tillader indtrængning af calcium og frigivelse af kemotaktiske stoffer, der tiltrækker koagulationsfaktorer til overfladen. Samtidig frigives faktor V og sure phospholipider, hvilket giver det nødvendige komplement til koagulationsprocessen.

forskning i at modvirke tendensen til trombose har fokuseret på at hæmme de faktorer, der er involveret i kaskaden (vævsfaktor, faktor h, protrombin eller thrombin) eller modvirke virkningen af andre vigtige faktorer, såsom faktor VIII. forskning i inhibering af vævsfaktorfaktor VII-komplekset er stadig i gang, men har ikke givet resultater, der kan anvendes i kliniske omgivelser. Fase II / III-forsøg med faktor H og thrombin-hæmning er mere lovende, skønt nylige forsøg med en thrombin-hæmmer (ksimegalatran) blev suspenderet på grund af levertoksicitet.6 faktor VIII, selvom den ikke er en del af kaskadens hovedvej, er en meget vigtig faktor, og dens hæmning med de forskellige former for heparin har været og fortsætter med at blive brugt med succes på grund af dens lette overvågning og meget lav risiko for blødningskomplikationer. Imidlertid er dets anvendelse begrænset af kravet om parenteral administration og den utilstrækkelige antitrombotiske virkning i visse situationer.

hæmning af prothrombin med anti-vitamin K-lægemidler (varfarin, acenocoumarol) er den mest anvendte behandling til kronisk forebyggelse af trombose, som rapporteret af Navarro et al.1 deres undersøgelse, foretaget af specialenheder med stor erfaring med overvågning af antikoagulant terapi, illustrerer den almindelige vanskelighed forbundet med at opretholde et niveau af antikoagulation, der forhindrer trombotiske hændelser. Det illustrerer også, hvordan overdreven hæmning af en enkelt faktor i kaskaden (protrombin) sætter patienter i fare for alvorlig eller dødelig blødning. Anvendelsen i Spanien af acenocoumarol (sintrom kurrus) repræsenterer en ekstra vanskelighed på grund af doseringens utilstrækkelighed af det kommercielt tilgængelige lægemiddel, hvilket ikke tillader patienter at tage den samme dosis hver dag.

den nye koagulationskaskade præsenterer fibrindannelse som et resultat af 2 komplementære processer: koagulation (repræsenteret ved thrombin) og blodpladeaktivering. Stærk og kombineret hæmning af begge processer fører nødvendigvis til alvorlig blødning, som det snart blev dokumenteret i internationale undersøgelser.7 kombinationen af farmakologiske inhibitorer af begge processer ved doser svarende til det lavere niveau af det terapeutiske område kan imidlertid opnå en effektiv antitrombotisk virkning uden risiko for blødningskomplikationer. De kliniske forsøg, der er foretaget af arbejdsgruppen om trombose fra det spanske kardiologiske samfund til moderat hæmning af protrombin og blodpladeaktivitet, er et eksempel på den kliniske anvendelse af den nye cascade8-10 og kan repræsentere et udgangspunkt for undersøgelser, der sigter mod at bestemme den ideelle kombination og dosis af de 2 lægemidler for at opnå den ønskede balance mellem forebyggelse af trombose og udvikling af blødningskomplikationer.11

undersøgelsen foretaget af Navarro et al1 gav interessante data vedrørende den øgede anvendelse af antikoagulationsbehandling sammenlignet med resultaterne fra tidligere undersøgelser.12 procentdelen af opfølgninger, hvor det internationale normaliserede forhold (INR) var inden for det tilsigtede interval, indikerer et godt kontrolniveau svarende til det, der ses i andre lande.13 det skal dog bemærkes, at det valgte interval for antikoagulation var meget bredt (INR mellem 2, 0 og 4, 0) og anbefales ikke i henhold til retningslinjerne fra det spanske kardiologiske selskab eller internationale retningslinjer.14,15 i de fleste situationer anbefaler retningslinjerne INR-værdier på mellem 2,0 og 3,0, undtagen hos patienter med metalproteser, hvor et interval på 2,5 til 3,5 foretrækkes. Derudover bør vi tilføje, at Robert Hart, hovedforsker for SPAF-undersøgelserne, anbefaler en INR på mellem 2,0 og 2,5 hos patienter med atrieflimren.16 en omhyggelig retrospektiv analyse af randomiserede forsøg, der omfattede risikoen for blødningskomplikationer og vaskulær død, fik ham til at anbefale niveauer af antikoagulation lavere end de tidligere anvendte.

resultaterne af undersøgelsen foretaget af Navarro et al1 har ringe klinisk anvendelse i kardiologi, da de ikke analyserede risikofaktorer eller rapporterede klinisk opfølgning for at bestemme den sande forekomst af afbrydelse af INR-overvågning eller datoen. Derfor kan antallet af patienter, der følges i 1 år, ikke bestemmes for at beregne hyppigheden af hændelser, hvilket muliggør sammenligning med standard kliniske rapporter. Resultaterne er dog til stor nytte for små og store antikoagulationsenheder til brug som referenceværdier for at muliggøre vurdering af kvaliteten af overvågningen af antikoagulationsbehandling.

Se artikel på side 1226-32

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.